Tekoälyn läpimurto paljastaa lupaavan hoidon Rett-oireyhtymään

Tekoälyn läpimurto paljastaa lupaavan hoidon Rett-oireyhtymään

Rett-oireyhtymä on tuhoisa harvinainen perinnöllinen lapsuussairaus, joka vaikuttaa ensisijaisesti tyttöihin. Vain yksi 10 000 tytöstä syntyy sen kanssa ja paljon vähemmän poikia. Se johtuu mutaatioista MECP2-geenissä X-kromosomissa, mikä johtaa erilaisiin kognitiivisiin ja fyysisiin häiriöihin, mukaan lukien toistuviin käsien liikkeisiin, puhevaikeuksiin ja kohtauksiin.

Tutkijoiden huomion kohteena olevan vakavan neurologisten toimintojen heikkenemisen lisäksi Rett-oireyhtymä häiritsee myös monien ei-neurologisten elinten toimintaa, mukaan lukien ruoansulatuskanavan, tuki- ja liikuntaelinten sekä immuunijärjestelmän toimintaa. Tämä monimutkaisuus on tehnyt tehokkaan parannuskeinon kehittämisestä, joka voi hoitaa sairautta useissa kudoksissa, voi tulla erittäin haastavaksi.

Nyt Harvardin yliopiston WYSS-instituutin erittäin monitieteinen tutkimusryhmä on saavuttanut merkittävän läpimurron käyttämällä tekoälyyn perustuvaa lääkekehitysprosessia yhdistettynä innovatiiviseen sairauden mallinnukseen. Heidän tutkimuksessaan tunnistettiin vorinostaatiksi kutsuttu lääke lupaavaksi Rettin oireyhtymän hoidoksi, joka osoitti sairautta modifioivia kykyjä useissa hermosoluissa ja ei-hermosoluissa Rett-oireyhtymän prekliinisissä malleissa, jotka olivat parempia kuin trofletidi, ainoa hyväksytty pelastusoireyhtymän hoito. Tulokset julkaistaan ​​vKommunikaatiolääketiede.

Koska Food and Drug Administration (FDA) on jo hyväksynyt vorinostaatin verisairauksien hoitoon, WYSS-yhteensopiva startup BioscosoSciences pystyi selvittämään, että tätä lääkettä käytetään nopeasti pelastusoireyhtymän terapiana. Unravel Biosciencesin lyijyputken omaisuus, RVL-001, on patentoitu vorinostaatin formulaatio, joka sai äskettäin harvinaislääkemerkinnän FDA:lta. Ratkaisu käynnistää proof-of-konseptin kliinisen tutkimuksen lääkkeen tehokkuuden ja turvallisuuden arvioimiseksi 15 naispotilaalla, joilla on Rett-oireyhtymä Kolumbiassa myöhemmin tänä vuonna, ja "N-of-1" -tutkimussuunnitelman, jossa arvioidaan erilaisia ​​vorinostaattihoitoja yksittäisillä potilailla, mikä käsittelee taudin monimutkaisuutta ja harvinaisten sairauksien yhteisöjä laajemmin.

Vorinostaatin tunnistaminen ja edistäminen mahdollisena ensimmäisenä Rett-oireyhtymän parantavana hoitona ei olisi ollut mahdollista ilman ainutlaatuista tekoälyn mahdollistamaa laskennallista lähestymistapaamme lääkekehitykseen ja sen yhdistelmää innovatiiviseen sairausmalliin, joka jäljittelee Rettin oireyhtymän ominaisuuksia yleensä. Tämä uusi kohde-agnostinen lähestymistapa lääkekehitykseen on osoittautunut erittäin nopeaksi ja tehokkaaksi, ja yhdessä ainutlaatuisten teknologiamaniakykyjemme kanssa se luo mallin, jolla voimme käsitellä muita säälimättömän tarpeen sairauksia, jotka asettavat yhtä valtavia haasteita. "

Donald Ingber, MD, Ph.D., vanhempi kirjailija ja Wyssin perustajajohtaja

Ingber on myös seJuda Folkman, verisuonibiologian professoriHarvard Medical Schoolissa ja Bostonin lastensairaalassa sekäHansjörg Wyss Biologisesti inspiroidun tekniikan professoriHarvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciencesissä.

Uusi paradigma lääkekehitykseen

Avain vorinostaatin löytämiseen mahdollisena Rett-oireyhtymän hoitona oli WYSS-instituutin laskennallinen Nemocad-putki, jonka avulla tiimi pystyi ennustamaan lääkekandidaatteja ei tietyn sairauden kohdemolekyylin perusteella - kuten useimmat perinteiset lääkekehitysmenetelmät - vaan muutoksiin, jotka tapahtuvat koko geenissä - Verkosto useiden elinjärjestelmien välillä pelastustoiminnassa - Synkromia esiintyy pelastusjärjestelmissä. Richard Novak, Ph.D., silloinen WYSS-instituutin Ingber-tiimin henkilökuntatutkija ja nyt Unravelin toimitusjohtaja, ja muut tiimin jäsenet kehittivät Nemocadin osana WYSS:n johtamaa DARPA Thor -projektia selvittääkseen, miksi jotkut potilaat sietävät patogeeneja paremmin kuin toiset. Tämä DARPA-rahoitteinen projekti johti tien muihin onnistuneisiin WYSS-instituutin lääkekehityksen demonstraatioihin erilaisissa lääketieteellisissä haasteissa neuropsykiatriasta keinotekoiseen lepotilaan.

Lähtökohtana hoidon kehittämiselle RATT-tautipotilaiden kokemien oireiden koko kliinisen kirjon hoitoonXenopus laevisjossa he käyttivät CRISPR-genomitekniikkaa luodakseen erilaisia ​​mutaatioita, jotka inaktivoivat MECP2-geenin heijastamaan eri potilaspopulaatioita. Rakennetut nuijapäiset toivat yhteen useita Rett-oireyhtymän kriittisiä piirteitä, mukaan lukien kehitys- ja käyttäytymisviiveet, kohtaukset ja suoliston, lihasten ja aivojen poikkeavuudet. Tärkeää on, että tutkijat pystyisivät analysoimaan tätä uutta pelastusmallia geenien ilmentymisen muutoksille useissa elimissä, jotka liittyvät Rett-oireyhtymään liittyviin neurologisiin ja ei-neurologisiin muutoksiin käyttäytymis- ja kudostoiminnassa.

Tämän jälkeen tutkijat käyttivät Nemocadia vertaamaan kaikkia geenin ilmentymisen muutoksia, joita tapahtui mecp2-puutteellisissa nuijapäissä terveisiin nuijapäihin verrattuna, ennustaakseen lääkeyhdisteitä NIH:n kuratoimasta julkisesta tietokannasta, jotka voisivat kääntää patologiset muutokset samoissa geeniekspressioverkostoissa. Lincs, kuten tietokantaa kutsutaan, sisältää yli 19 800 lääkeyhdisteen indusoimia geenien ilmentymisen allekirjoituksia useissa ihmissolulinjoissa, mukaan lukien lääkkeet, jotka FDA on jo hyväksynyt muiden sairauksien hoitoon. Tämäntyyppinen analyysi ylittää huomattavasti perinteisen geeniekspressioanalyysin, joka määrittää yksittäisten geenien tai pienempien geeniryhmien ilmentymismuutokset erillään kaikista muista muutoksista.

"Kriittisesti sairaat potilaat tarvitsevat nopeutettua uusien hoitovaihtoehtojen löytämistä perussairauksiinsa. Laskemalla, kuinka koko geeniekspressioverkostot muuttuvat yhtenäisellä tavalla, pystyimme ennustamaan, mitkä lääkkeet todennäköisimmin häiritsevät RET-spesifistä geenien ilmentymisverkostoa useissa elimissä ja ohjaamattomia projekteja Co-Fundusterin kanssa, Co-Co-Co-Co-Cofusterin kanssa ja takaisin normaalitilaan. Co-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuder-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Fundu, muutettiin. "Sitten lähdimme ennustettujen ehdokkaiden listaltain silicoparhaiden ehdokkaiden suora validointiIn vivoNuijapäämallissamme muutaman viikon sisällä, mikä osoittaa tehokkaan menetelmän aiemmin tuntemattomien hoitomekanismien tunnistamiseen", Novak lisäsi.

Vorinostat sai listan korkeimman arvosanan ja tuotti voimakkaimmat terapeuttiset vaikutukset geneettisesti muokatuissa nuijapäissä, jotka osoittivat vaikuttavaa muutosta niiden sairauden ominaisuuksissa koko organismin tasolla. Oireet, kuten kouristuskohtaukset, epätavalliset uintiliikkeet, jotka muistuttavat toistuvaa käyttäytymistä Rett-oireyhtymää sairastavilla potilailla, sekä ruoansulatuskanavan ja lihasten oireet tukahdutettiin kaikki suuresti lääkkeen vaikutuksesta. Ja vorinostaatti tukahdutti nämä oireet paljon tehokkaammin kuin trofinetidi.

"Potilaiden kannalta tärkeä vorinostaatti on myös johdonmukaisesti kumonnut useita Rett-oireyhtymän oireita prekliinisessä hiirimallissa, vaikka se oli jo täydessä etenemisessä oireiden korjaamisen jälkeen. WYSS:n henkilöstön tutkija, joka työskenteli tiiviisti Novakin ja Vigneaultin kanssa Ingberin tiimissä. "Tällä lisäformulaatiotyöllä saavutettiin myös merkittäviä terapeuttisia tuloksia vorinostattina."

Uusi lääke, uusia löytöjä

Geeniverkoston ennusteidensa ja mecp2-virheellisten nuijapäiden molekyyli- ja soluprosessien syvällisen analyysin sekä vorinostaatilla hoidon jälkeen tutkijat löysivät taudin odottamattoman liikkeellepaneva voiman. MECP2 koodaa proteiinia, joka säätelee satojen geenien ilmentymistä. Tämä tapahtuu sitoutumalla DNA:n alueisiin, joissa on niin kutsuttuja metyyliryhmiä ja jotka muodostavat komplekseja muiden proteiinien kanssa. Yksi tällainen proteiiniluokka tunnetaan histonideasetylaaseina (HDAC), jotka modifioivat muita proteiineja poistamalla toisen pienen kemiallisen ryhmän, joka tunnetaan nimellä asetyyliryhmä. Proteiinien, kuten histonien ja muiden proteiinien, asetylaatiotilaa säädellään väärin Rett-oireyhtymässä MECP2:n inaktivoitumisen vuoksi.

Ryhmän tutkimus kokonaisissa organismeissa määritteli kuitenkin tämän näkemyksen täysin uudelleen. He havaitsivat, että Rett-oireyhtymämalleissa, vaikka histonit olivat itse asiassa aliasetyloituneita aivosoluissa, ne olivat yllättävän yliasetyloituneita muissa taudin vaikuttavissa kudoksissa, kuten maha-suolikanavassa. Tärkeää on, että ryhmän verkkoanalyysi oli ennustanut, että vorinostaatilla oli vaikutusta myös A-tubuliinin asetylaatioon. Se on proteiini, jolla on tärkeä rooli hermostoa rappeutumishäiriöissä ja muissa sairauksissa. A-tubuliini kokoaa soluihin erilaisia ​​sytoskeletaalisia rakenteita, jotka vaikuttavat ratkaisevasti niiden toimintoihin, kuten:

"Malleissamme väreissä oleva A-tubuliini oli myös hypoasetyloitunut aivokudoksessa, mutta hyperasetyloitunut muissa kudoksissa, kuten ruoansulatuskanavassa, mikä korreloi toiminnallisten poikkeavuuksien, mukaan lukien tulehduksen, merkkien kanssa", Lin sanoi. "Vorinostat pystyi kääntämään tämän epäsäännöllisen A-tubuliinin asetylaatiokuvion molempiin suuntiin osoittaen meille, että sillä täytyy olla tavoitteita HDAC-perheen ulkopuolella, jolle se tiedetään, ja että Rett-oireyhtymä aiheutuu useista elimistä mekanismeista, joita tulisi tutkia tarkemmin."

Unravel Biosciences, jonka perustivat Novak ja Vigneault yhdessä apulaishenkilökunnan jäsenen Ingberin ja WYSS-instituutin Michael Levinin, Ph.D.:n kanssa, rakentaa vorinostaatin ja ryhmän löytämän uuden terapeuttisen mekanismin avulla, joka voi olla ensimmäinen parantava terapia pelastushoitoon, jolla edistetään ensimmäistä potilasta potilaan kanssa. "Olemme innoissamme voidessamme saavuttaa kliiniset vaiheet tämän nopean löytö- ja kehitysmatkan jälkeen ja toivomme voivamme vaikuttaa Rett-oireyhtymää sairastavien potilaiden elämään ennennäkemättömällä tavalla", sanoi Novak.

Tutkimuksen suorittivat myös Shruti Kaushal, Megan Sperry, Erica Gardner, Sahil Loomba, Kostyantyn Shcherbina, Vishal Keshari, Alexandre Dinis, Anish Vasan, Vasanth Chandrasekhar, Takako Takeda, Rahul Nihalani, Sevgi Ugrase ja Jerrold sekä Jerrol, and Jerrold. Jerrold ja Jerrold ja Jerrold ja Jerrold ja Jerradni, Sevi, Sevgi ja "

Lähteet: