Une percée de l’IA révèle un traitement prometteur pour le syndrome de Rett

Une percée de l’IA révèle un traitement prometteur pour le syndrome de Rett

Le syndrome de Rett est une maladie génétique infantile rare et dévastatrice qui touche principalement les filles. Seule une fille sur 10 000 naît avec cette maladie, et bien moins de garçons. Elle est causée par des mutations du gène MECP2 sur le chromosome X, entraînant un spectre de déficiences cognitives et physiques, notamment des mouvements répétitifs des mains, des difficultés d'élocution et des convulsions.

Outre la grave altération des fonctions neurologiques, sur laquelle se sont concentrés les chercheurs, le syndrome de Rett perturbe également les fonctions de nombreux organes non neurologiques, notamment les systèmes digestif, musculo-squelettique et immunitaire. Cette complexité a rendu le développement d’un remède efficace capable de traiter la maladie sur plusieurs tissus susceptible de devenir extrêmement difficile.

Aujourd'hui, une équipe de recherche hautement multidisciplinaire de l'Institut WYSS de l'Université Harvard a réalisé une percée significative en utilisant un processus de découverte de médicaments basé sur l'IA combiné à une modélisation innovante des maladies. Leur étude a identifié un médicament appelé vorinostat comme traitement prometteur du syndrome de Rett, qui a démontré des capacités de modification de la maladie dans plusieurs tissus neuronaux et non neuronaux dans des modèles précliniques du syndrome de Rett qui étaient supérieurs au troflétide, le seul traitement approuvé pour le syndrome de sauvetage. Les résultats seront publiés dansMédecine de la communication.

Étant donné que le vorinostat a déjà été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) pour traiter un trouble sanguin, la startup BioscosoSciences, financée par WYSS, a pu découvrir que ce médicament est rapidement utilisé comme traitement du syndrome de sauvetage. Le principal actif du pipeline d'Unravel Biosciences, RVL-001, est une formulation exclusive de vorinostat qui a récemment reçu la désignation de médicament orphelin de la FDA. Resolving lancera un essai clinique de validation de principe pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du médicament chez 15 patientes atteintes du syndrome de Rett en Colombie plus tard cette année, ainsi qu'un plan d'étude « N-sur-1 » pour évaluer différents traitements au vorinostat chez des patients individuels, qui abordera la complexité de la maladie et des communautés de maladies rares de manière plus large. La notoriété est plus appropriée.

L'identification et l'avancement du vorinostat en tant que premier traitement curatif potentiel du syndrome de Rett n'auraient pas été possibles sans notre approche informatique unique de la découverte de médicaments basée sur l'IA et sa combinaison avec un modèle de maladie innovant qui imite les caractéristiques du syndrome de Rett en général. Cette nouvelle approche de la découverte de médicaments, indépendante de la cible, s'est avérée extrêmement rapide et efficace et, associée à nos capacités technologiques uniques, elle crée un modèle qui nous permet de lutter contre d'autres maladies nécessitant un besoin implacable et qui présentent des défis tout aussi énormes. "

Donald Ingber, MD, Ph.D., auteur principal et directeur fondateur de Wyss

Ingber est aussi celuiProfesseur Juda Folkman de biologie vasculaireà la Harvard Medical School et au Boston Children's Hospital et auProfesseur Hansjörg Wyss d'ingénierie d'inspiration biologiqueà la Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences.

Un nouveau paradigme pour la découverte de médicaments

La clé de la découverte du vorinostat en tant que traitement potentiel du syndrome de Rett a été le pipeline informatique Nemocad de l'Institut WYSS, qui a permis à l'équipe de prédire les médicaments candidats en fonction non pas d'une molécule cible spécifique de la maladie - comme la plupart des approches traditionnelles de découverte de médicaments - mais des changements survenant dans l'ensemble du gène - Réseau à travers plusieurs systèmes d'organes en sauvetage - Syncrom se produit dans les systèmes de sauvetage. Richard Novak, Ph.D., alors scientifique au sein de l'équipe Ingber de l'Institut WYSS et aujourd'hui PDG d'Unravel, et d'autres membres de l'équipe ont développé Nemocad dans le cadre du projet DARPA Thor dirigé par WYSS pour découvrir pourquoi certains patients étaient plus tolérants aux agents pathogènes que d'autres. Ce projet financé par la DARPA a ouvert la voie à d'autres démonstrations réussies de découverte de médicaments par l'Institut WYSS dans le cadre de divers défis médicaux, de la neuropsychiatrie à l'hibernation artificielle.

Comme point de départ pour développer un traitement pour l'ensemble du spectre clinique des symptômes ressentis par les patients atteints de la maladie RATT.Xénope laevisdans lequel ils ont utilisé la technologie d'ingénierie du génome CRISPR pour créer différentes mutations qui inactivent le gène MECP2 afin de refléter les différentes populations de patients. Les têtards construits récapitulaient un certain nombre de caractéristiques critiques du syndrome de Rett, notamment des retards de développement et de comportement, des convulsions et des anomalies intestinales, musculaires et cérébrales. Surtout, les chercheurs seraient en mesure d'analyser ce nouveau modèle de sauvetage pour détecter les changements dans l'expression des gènes dans plusieurs organes associés aux changements neurologiques et non neurologiques spécifiques au syndrome de Rett dans le comportement et la fonction tissulaire.

Les chercheurs ont ensuite utilisé Nemocad pour comparer tous les changements d'expression génique survenus chez les têtards mecp2-défectueux par rapport aux têtards sains afin de prédire les composés médicamenteux d'une base de données publique organisée par le NIH qui pourraient inverser les changements pathologiques dans les mêmes réseaux d'expression génique. Lincs, comme on appelle la base de données, contient des signatures d'expression génique induites par plus de 19 800 composés médicamenteux dans diverses lignées cellulaires humaines, y compris des médicaments déjà approuvés par la FDA pour traiter d'autres maladies. Ce type d'analyse dépasse de loin l'analyse traditionnelle de l'expression des gènes, qui détermine les changements d'expression de gènes individuels ou de petits groupes de gènes indépendamment de tous les autres changements.

« Les patients gravement malades nécessitent une découverte accélérée de nouvelles options de traitement pour leurs maladies sous-jacentes. Le calcul de la façon dont l'ensemble des réseaux d'expression génique change de manière concertée nous a permis de prédire quels médicaments sont les plus susceptibles de perturber le réseau d'expression génique spécifique de RET dans plusieurs organes et des projets non guidés avec Co-Funduster, ainsi que Co-Co-Co-Co-Cofuster, de retour à l'état normal et au Co-Co-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuder-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Fundu, ont été modifiés. « Nous sommes ensuite passés d'une liste de candidats préditsin silicovalidation directe des meilleurs candidatsIn vivoDans notre modèle de têtard, nous avons démontré en quelques semaines une méthode efficace pour identifier des mécanismes thérapeutiques jusqu'alors inconnus", a ajouté Novak.

Le vorinostat a obtenu le score le plus élevé sur la liste et a produit les effets thérapeutiques les plus puissants chez les têtards génétiquement modifiés, qui ont montré une inversion impressionnante des caractéristiques de leur maladie à l'échelle de l'organisme dans son ensemble. Les symptômes tels que les convulsions, les mouvements de nage inhabituels similaires aux comportements répétitifs observés chez les patients atteints du syndrome de Rett et les symptômes gastro-intestinaux et musculaires ont tous été grandement supprimés par le médicament. Et le vorinostat s’est avéré beaucoup plus efficace que le trofinétide pour supprimer ces symptômes.

« Important pour sa traduction auprès des patients, le vorinostat a également inversé de manière constante plusieurs symptômes du syndrome de Rett dans un modèle préclinique de souris, même lorsqu'il était déjà en pleine progression après que les symptômes aient été corrigés. Scientifique du WYSS qui a travaillé en étroite collaboration avec Novak et Vigneault dans l'équipe d'Ingber. "Avec quelques travaux de formulation supplémentaires, le vorinostat a également obtenu ces résultats thérapeutiques significatifs en tant que traitement oral."

Nouveau médicament, nouvelles découvertes

Grâce à leurs prédictions sur le réseau génétique et à une analyse approfondie des processus moléculaires et cellulaires affectés chez les têtards dépourvus de mecp2 et après un traitement au vorinostat, les chercheurs ont découvert une force motrice inattendue de la maladie. MECP2 code pour une protéine qui régule l'expression de centaines de gènes. Cela se produit en se liant à des régions de l'ADN qui portent ce qu'on appelle des groupes méthyles et forment des complexes avec d'autres protéines. Une de ces classes de protéines est connue sous le nom d’histone désacétylases (HDAC), qui modifient d’autres protéines en supprimant un autre petit groupe chimique appelé groupe acétyle. Le statut d'acétylation de protéines telles que les histones et d'autres protéines est mal régulé dans le syndrome de Rett en raison de l'inactivation de MECP2.

Cependant, l’étude de l’équipe sur des organismes entiers a complètement redéfini ce point de vue. Ils ont découvert que dans les modèles du syndrome de Rett, même si les histones étaient en réalité sous-acétylées dans les cellules cérébrales, elles étaient étonnamment sur-acétylées dans d'autres tissus affectés par la maladie, tels que le tractus gastro-intestinal (GI). Surtout, l'analyse du réseau de l'équipe avait prédit que le vorinostat affectait également l'acétylation de l'A-tubuline, une protéine qui joue un rôle important dans les troubles neurodégénératifs et d'autres maladies. L'A-tubuline assemble diverses structures cytosquelettiques dans les cellules qui contribuent de manière essentielle à leurs fonctions, telles que :

"Dans nos modèles, la tubuline A dans les cils était également hypo-acétylée dans le tissu cérébral, mais hyperacétylée dans les autres tissus tels que le tractus gastro-intestinal, ce qui était en corrélation avec des signes d'anomalies fonctionnelles, notamment une inflammation", a déclaré Lin. "Le vorinostat a pu inverser ce schéma dérégulé d'acétylation de la tubuline A dans les deux sens, nous montrant qu'il doit avoir des cibles au-delà de la famille HDAC pour laquelle il est connu et que le syndrome de Rett est provoqué dans plusieurs organes par des mécanismes qui devraient être étudiés plus en détail."

Unravel Biosciences, fondée par Novak et Vigneault, avec le professeur associé Ingber et l'Institut WYSS, Michael Levin, Ph.D., s'appuie sur le vorinostat et la découverte par l'équipe d'un nouveau mécanisme thérapeutique pour créer ce qui pourrait être la première thérapie curative pour une thérapie de sauvetage pour promouvoir un premier patient avec le patient. « Nous sommes ravis d'atteindre les phases cliniques après ce voyage rapide de découverte et de développement et espérons avoir un impact sans précédent sur la vie des patients atteints du syndrome de Rett », a déclaré Novak.

L'étude a également été menée par Shruti Kaushal, Megan Sperry, Erica Gardner, Sahil Loomba, Kostyantyn Shcherbina, Vishal Keshari, Alexandre Dinis, Anish Vasan, Vasanth Chandrasekhar, Takako Takeda, Rahul Nihalani, Sevgi Ugrase et Jerrold, et Jerrold, et Jerrold, et Jerrold, et Jerrold, et Jerrold, et Jerrold, et les Jerradni, Sevi, Sevgi et "

Sources :