Proboj umjetne inteligencije otkriva obećavajući tretman za Rettov sindrom

Proboj umjetne inteligencije otkriva obećavajući tretman za Rettov sindrom

Rettov sindrom je razoran rijedak genetski poremećaj u djetinjstvu koji prvenstveno pogađa djevojčice. Samo 1 od 10.000 djevojčica rađa se s njom, a mnogo manje dječaka. Uzrokovana je mutacijama u genu MECP2 na X kromosomu, što rezultira spektrom kognitivnih i fizičkih oštećenja, uključujući ponavljajuće pokrete ruku, poteškoće s govorom i napadaje.

Osim ozbiljnog oštećenja neuroloških funkcija, na što su se fokusirali istraživači, Rettov sindrom remeti i funkcije mnogih neneuroloških organa, uključujući probavni, mišićno-koštani i imunološki sustav. Zbog ove složenosti razvoj učinkovitog lijeka koji može liječiti bolest na više tkiva može postati iznimno izazovan.

Sada je visoko multidisciplinarni istraživački tim na Institutu WYSS Sveučilišta Harvard postigao značajan napredak korištenjem procesa otkrivanja lijekova vođenog umjetnom inteligencijom u kombinaciji s inovativnim modeliranjem bolesti. Njihova studija identificirala je lijek poznat kao vorinostat kao obećavajući tretman za Rettov sindrom, koji je pokazao sposobnost modificiranja bolesti u više neuronskih i ne-neuronskih tkiva u pretkliničkim modelima Retovog sindroma koji su bili superiorniji od trofletida, jedinog odobrenog tretmana za sindrom spašavanja. Rezultati će biti objavljeni uKomunikacijska medicina.

Budući da je Uprava za hranu i lijekove (FDA) već odobrila vorinostat za liječenje krvnog poremećaja, startup BioscosoSciences koji podržava WYSS uspio je otkriti da se ovaj lijek brzo koristi kao terapija za sindrom spašavanja. Unravel Biosciences, RVL-001, je vodeći proizvod za proizvodnju vorinostata koji je nedavno dobio oznaku lijeka siročad od FDA. Resolution će pokrenuti kliničko ispitivanje s dokazom koncepta za procjenu učinkovitosti i sigurnosti lijeka kod 15 pacijentica s Rettovim sindromom u Kolumbiji kasnije ove godine, te "N-od-1" dizajn studije za procjenu različitih tretmana vorinostatom kod pojedinačnih pacijenata, koji će se baviti složenošću bolesti i zajednicama rijetkih bolesti u širem smislu. Poznatost je prikladnija.

Identifikacija i napredak vorinostata kao potencijalnog prvog kurativnog tretmana za Rettov sindrom ne bi bili mogući bez našeg jedinstvenog računalnog pristupa otkrivanju lijeka omogućenog umjetnom inteligencijom i njegove kombinacije s inovativnim modelom bolesti koji oponaša karakteristike Rettova sindroma općenito. Ovaj novi ciljno-agnostički pristup otkrivanju lijekova pokazao se iznimno brzim i učinkovitim te, zajedno s našim jedinstvenim sposobnostima manije tehnologije, stvara model za nas kako se baviti drugim bolestima neumoljive potrebe koje predstavljaju slične goleme izazove. “

Donald Ingber, MD, Ph.D., viši autor i direktor osnivača Wyssa

Ingber je također tajJuda Folkman, profesor vaskularne biologijena Harvard Medical School i Boston Children's Hospital iHansjörg Wyss, profesor biološki inspiriranog inženjerstvana Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences.

Nova paradigma za otkrivanje lijekova

Ključ za otkriće vorinostata kao potencijalne terapije Rettovog sindroma bio je računalni sustav Nemocad instituta WYSS, koji je omogućio timu da predvidi kandidate za lijekove ne na temelju specifične ciljne molekule bolesti - kao većina tradicionalnih pristupa otkrivanju lijekova - već na promjenama koje se događaju u cijelom genu - Mreža preko višestrukih organskih sustava u spašavanju - Syncrom se javlja u sustavima spašavanja. Richard Novak, Ph.D., tada zaposlenik znanstvenika u Ingberovom timu na WYSS institutu, a sada izvršni direktor Unravela, i drugi članovi tima razvili su Nemocad kao dio DARPA Thor projekta pod vodstvom WYSS-a kako bi otkrili zašto su neki pacijenti tolerantniji na patogene od drugih. Ovaj projekt financiran od strane DARPA-e doveo je put do drugih uspješnih demonstracija otkrića lijekova od strane Instituta WYSS u različitim medicinskim izazovima, od neuropsihijatrije do umjetne hibernacije.

Kao polazište za razvoj liječenja za cijeli klinički spektar simptoma koje imaju pacijenti s RATT bolešćuXenopus laevisu kojem su koristili tehnologiju inženjeringa genoma CRISPR za stvaranje različitih mutacija koje inaktiviraju gen MECP2 kako bi odražavale različitu populaciju pacijenata. Konstruirani punoglavci rekapitulirali su niz kritičnih značajki Rettovog sindroma, uključujući zaostajanje u razvoju i ponašanju, napadaje i abnormalnosti crijeva, mišića i mozga. Važno je da bi istraživači mogli analizirati ovaj novi model spašavanja za promjene u ekspresiji gena u više organa koji su povezani s neurološkim i neneurološkim promjenama u ponašanju i funkciji tkiva specifičnim za Rettov sindrom.

Istraživači su potom upotrijebili Nemocad za usporedbu svih promjena ekspresije gena koje su se dogodile kod punoglavaca s defektom mecp2 u usporedbi sa zdravim punoglavcima kako bi predvidjeli spojeve lijekova iz javne baze podataka koju je kurirao NIH koji bi mogli preokrenuti patološke promjene u istim mrežama ekspresije gena. Lincs, kako se zove baza podataka, sadrži potpise genske ekspresije inducirane s više od 19.800 spojeva lijekova u različitim ljudskim staničnim linijama, uključujući lijekove koje je FDA već odobrila za liječenje drugih bolesti. Ova vrsta analize daleko nadmašuje tradicionalnu analizu ekspresije gena, kojom se određuju promjene ekspresije pojedinih gena ili manjih skupina gena izolirano od svih ostalih promjena.

"Kritično bolesni pacijenti zahtijevaju ubrzano otkrivanje novih mogućnosti liječenja za svoje osnovne bolesti. Izračunavanje načina na koji se cijele mreže ekspresije gena mijenjaju na usklađen način omogućilo nam je predvidjeti koji će lijekovi najvjerojatnije poremetiti mrežu ekspresije gena specifičnu za RET u više organa i nevođene projekte s Co-Fundusterom, zajedno s Co-Co-Co-Co-Cofusterom, natrag u normalno stanje i Co-Co-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuder-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Fundu, su promijenjeni. “Tada smo krenuli s popisa predviđenih kandidatain silicoizravna provjera valjanosti najboljih kandidataIn vivoU našem modelu punoglavca u roku od nekoliko tjedana, pokazujući učinkovitu metodu za identificiranje prethodno nepoznatih terapeutskih mehanizama," dodao je Novak.

Vorinostat je postigao najvišu ocjenu na popisu i proizveo najjače terapeutske učinke kod genetski modificiranih punoglavaca, koji su pokazali impresivan preokret njihovih karakteristika bolesti na razini cijelog organizma. Simptomi kao što su napadaji, neobični pokreti plivanja slični repetitivnom ponašanju viđenom kod pacijenata s Rettovim sindromom, te gastrointestinalni i mišićni simptomi bili su uvelike potisnuti lijekom. I vorinostat je bio mnogo učinkovitiji u suzbijanju ovih simptoma od trofinetida.

"Važan zbog njegovog prijenosa na pacijente, vorinostat je također dosljedno poništavao nekoliko simptoma Rettovog sindroma u predkliničkom mišjem modelu, čak i kada je već bio u punoj progresiji nakon što su simptomi popravljeni. Znanstvenik osoblja WYSS-a koji je blisko surađivao s Novakom i Vigneaultom u Ingberovom timu. "Uz neke dodatne formulacije, vorinostat je također postigao ove značajne terapijske rezultate kao oralni tretman."

Novi lijek, nova saznanja

Kroz njihova predviđanja genske mreže i dubinsku analizu molekularnih i staničnih procesa zahvaćenih u mecp2-defektnih punoglavaca i nakon tretmana vorinostatom, istraživači su otkrili neočekivani pokretač bolesti. MECP2 kodira protein koji regulira ekspresiju stotina gena. To se događa vezanjem na regije DNA koje nose takozvane metilne skupine i tvore komplekse s drugim proteinima. Jedna takva klasa proteina poznata je kao histon deacetilaze (HDAC), koje modificiraju druge proteine ​​uklanjanjem druge male kemijske skupine poznate kao acetilna skupina. Status acetilacije proteina kao što su histoni i drugi proteini pogrešno je reguliran u Rett sindromu zbog inaktivacije MECP2.

Međutim, istraživanje tima na cijelim organizmima potpuno je redefiniralo ovo gledište. Otkrili su da su u modelima Rettovog sindroma, iako su histoni zapravo nedovoljno acetilirani u stanicama mozga, bili iznenađujuće previše acetilirani u drugim tkivima zahvaćenim bolešću, poput gastrointestinalnog (GI) trakta. Važno je da je mrežna analiza tima predvidjela da vorinostat također utječe na acetilaciju A-tubulina, proteina koji igra važnu ulogu u neurodegenerativnim poremećajima i drugim bolestima. A-tubulin sastavlja različite citoskeletne strukture u stanicama koje kritično pridonose njihovim funkcijama, kao što su:

"U našim modelima, A-tubulin u cilijama također je bio hipoacetiliran u tkivu mozga, ali hiperacetiliran u drugim tkivima kao što je GI trakt, što je u korelaciji sa znakovima funkcionalnih abnormalnosti, uključujući upalu", rekao je Lin. "Vorinostat je uspio preokrenuti ovaj disregulirani obrazac acetilacije A-tubulina u oba smjera, pokazujući nam da mora imati mete izvan obitelji HDAC za koje je poznat i da je Rettov sindrom uzrokovan u više organa mehanizmima koje treba dodatno istražiti."

Unravel Biosciences, koju su osnovali Novak i Vigneault, zajedno s pridruženim članom fakulteta Ingberom i WYSS institutom, dr. sc. Michaelom Levinom, gradi na vorinostatu i timskom otkriću novog terapeutskog mehanizma za stvaranje onoga što bi moglo biti prva kurativna terapija za terapiju spašavanja za promicanje prvog pacijenta s pacijentom. "Uzbuđeni smo što smo dosegli kliničke faze nakon ovog brzog putovanja otkrića i razvoja i nadamo se da ćemo utjecati na živote pacijenata s Rettovim sindromom na dosad neviđene načine", rekao je Novak.

Studiju su također proveli Shruti Kaushal, Megan Sperry, Erica Gardner, Sahil Loomba, Kostyantyn Shcherbina, Vishal Keshari, Alexandre Dinis, Anish Vasan, Vasanth Chandrasekhar, Takako Takeda, Rahul Nihalani, Sevgi Ugrase i Jerrold, i Jerrold, i Jerrold, i Jerrold, i Jerrold, i Jerrold, i Jerrold, i Jerradni, Sevi, Sevgi i "

Izvori: