Az AI áttörés ígéretes kezelést tár fel a Rett-szindróma kezelésére

Az AI áttörés ígéretes kezelést tár fel a Rett-szindróma kezelésére

A Rett-szindróma egy pusztító ritka genetikai gyermekkori rendellenesség, amely elsősorban a lányokat érinti. 10 000 lányból csak 1 születik vele, és sokkal kevesebb fiú. Ezt az X kromoszómán lévő MECP2 gén mutációi okozzák, amelyek kognitív és fizikai károsodások spektrumát eredményezik, beleértve az ismétlődő kézmozdulatokat, beszéd nehézségeket és rohamokat.

A kutatók fókuszában a neurológiai funkciók súlyos károsodása mellett a Rett-szindróma számos nem neurológiai szerv működését is megzavarja, beleértve az emésztőrendszert, a mozgásszervi és az immunrendszert. Ez az összetettség rendkívüli kihívást jelentővé tette egy olyan hatékony gyógymód kifejlesztését, amely több szöveten keresztül képes kezelni a betegséget.

A Harvard Egyetem WYSS Intézetének rendkívül multidiszciplináris kutatócsoportja most jelentős áttörést ért el egy mesterséges intelligencia által vezérelt gyógyszerkutatási eljárás és innovatív betegségmodellezés kombinációjával. Vizsgálatuk szerint a vorinosztát néven ismert gyógyszer a Rett-szindróma ígéretes kezelési módja, amely a Rett-szindróma preklinikai modelljei során több neuronális és nem neuronális szövetben is kimutatta a betegségmódosító képességet, amely jobb volt, mint a trofletid, a mentőszindróma egyetlen jóváhagyott kezelése. Az eredményeket ben tesszük közzéKommunikációs gyógyászat.

Mivel a vorinosztátot az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) már jóváhagyta vérbetegségek kezelésére, a WYSS-képes BioscosoSciences startup képes volt megfejteni, hogy ezt a gyógyszert gyorsan használják a mentőszindróma terápiájaként. Az Unravel Biosciences vezető csővezetékének eszköze, az RVL-001, a vorinosztát szabadalmaztatott készítménye, amely nemrégiben ritka betegségek gyógyszerként minősítette az FDA-tól. A megoldással egy koncepciót alátámasztó klinikai vizsgálat indul a gyógyszer hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére 15 kolumbiai Rett-szindrómában szenvedő nőbeteg esetében az év végén, valamint egy „N-of-1” vizsgálati terv a különböző vorinosztát-kezelések értékelésére az egyes betegeknél, hogy megvizsgálják, melyik a megfelelőbb a betegség összetettségéhez és a ritka betegségek közösségéhez.

A vorinosztát, mint a Rett-szindróma lehetséges első gyógyító kezelésének azonosítása és továbbfejlesztése nem lett volna lehetséges a gyógyszerkutatás egyedülálló, mesterséges intelligencia által támogatott számítógépes megközelítése nélkül, valamint annak kombinációja egy innovatív betegségmodellel, amely általában utánozza a Rett-szindróma jellemzőit. Ez az új cél-agnosztikus megközelítés a gyógyszerkutatásban rendkívül gyorsnak és hatékonynak bizonyult, és egyedülálló technológiai mániás képességeinkkel együtt modellt teremt a számunkra, hogy megbirkózzunk más, könyörtelenül igénylő, hasonlóan óriási kihívásokat jelentő betegségekkel. "

Donald Ingber, MD, Ph.D., vezető szerző és a Wyss alapító igazgatója

Ingber is azJuda Folkman, az érbiológia professzoraa Harvard Medical Schoolban és a Bostoni Gyermekkórházban, valamint aHansjörg Wyss, a biológiai ihletésű mérnöki tudomány professzoraa Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences-ben.

A gyógyszerkutatás új paradigmája

A vorinosztát, mint potenciális Rett-szindróma terápia felfedezésének kulcsa a WYSS Institute számítógépes Nemocad csővezetéke volt, amely lehetővé tette a csapat számára, hogy a gyógyszerjelöltek előrejelzését nem a betegség konkrét célpontja alapján – mint a legtöbb hagyományos gyógyszerkutatási megközelítés –, hanem a mentőrendszerek mentési szinkrómája során a génhálózatban, több szervrendszerben végbemenő változások alapján jelezze. Richard Novak, Ph.D., aki akkoriban a WYSS Intézet Ingber-csapatának munkatársa, jelenleg pedig az Unravel vezérigazgatója, és a csapat többi tagja a WYSS által vezetett DARPA Thor projekt részeként fejlesztette ki a Nemocadot, hogy megtudja, miért toleránsabbak egyes betegek a kórokozókkal szemben, mint mások. Ez a DARPA által finanszírozott projekt vezetett a WYSS Intézet további sikeres gyógyszerkutatási bemutatóihoz, különféle orvosi kihívásokkal, a neuropszichiátriától a mesterséges hibernációig.

Kiindulási pontként a RATT-betegségben szenvedő betegek által tapasztalt tünetek teljes klinikai spektrumára vonatkozó kezelés kidolgozásáhozXenopus laevisamelyben CRISPR genomtechnológiai technológiát alkalmaztak különböző mutációk létrehozására, amelyek inaktiválják a MECP2 gént, hogy tükrözzék a különböző betegpopulációkat. A megépített ebihalak a Rett-szindróma számos kritikus jellemzőjét összegezték, beleértve a fejlődési és viselkedési késést, a görcsrohamokat, valamint a bél-, izom- és agyi rendellenességeket. Fontos, hogy a kutatók képesek lennének elemezni ezt az új mentőmodellt a génexpresszióban bekövetkezett változásokra több szervben, amelyek a Rett-szindróma-specifikus neurológiai és nem neurológiai változásokhoz kapcsolódnak a viselkedésben és a szöveti funkciókban.

A kutatók ezután a Nemocad segítségével hasonlították össze az összes génexpressziós változást, amely a mecp2-hibás ebihalakban fordult elő egészséges ebihalakhoz képest, hogy az NIH által összeállított nyilvános adatbázisból megjósolják azokat a gyógyszervegyületeket, amelyek visszafordíthatják ugyanazon génexpressziós hálózatok patológiás változásait. A Lincs, ahogy az adatbázist nevezik, több mint 19 800 gyógyszervegyület által indukált génexpressziós aláírásokat tartalmaz különféle emberi sejtvonalakban, beleértve az FDA által más betegségek kezelésére már jóváhagyott gyógyszereket is. Ez a fajta elemzés messze meghaladja a hagyományos génexpressziós analízist, amely az egyes gének vagy kisebb géncsoportok expressziós változásait minden más változástól elkülönítve határozza meg.

"A kritikus állapotú betegeknek új kezelési lehetőségek felgyorsítására van szükségük érthető betegségeikre. A teljes génexpressziós hálózat összehangolt módon történő változásának kiszámítása lehetővé tette számunkra, hogy megjósolhassuk, mely gyógyszerek képesek a legnagyobb valószínűséggel helyreállítani a RET-specifikus génexpressziós hálózatot több szervben, és nem irányították a Co-Co-Co-Co-Cofusterrel közös projektet normál állapotba, és Co-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuder-Co-Co-Co-Co-Cofuder-Co-Co-Fundu, megváltoztakin silicoa legjobb jelöltek közvetlen érvényesítéseIn vivoEbihal-modellünkben néhány héten belül hatékony módszert mutatunk be a korábban ismeretlen terápiás mechanizmusok azonosítására” – tette hozzá Novak.

A Vorinostat a legmagasabb pontszámot érte el a listán, és a legerősebb terápiás hatást produkálta a génmanipulált ebihalakban, amelyek a betegség jellemzőinek lenyűgöző megfordulását mutatták az egész organizmus szintjén. Az olyan tüneteket, mint a görcsrohamok, a Rett-szindrómás betegeknél tapasztalt ismétlődő viselkedéshez hasonló szokatlan úszásmozgások, valamint a gyomor-bélrendszeri és izomrendszeri tünetek, mind nagymértékben elnyomta a gyógyszert. A vorinosztát pedig sokkal hatékonyabban tudta elnyomni ezeket a tüneteket, mint a trofinetide.

"A betegek szempontjából fontos, hogy a vorinosztát a Rett-szindróma számos tünetét is következetesen visszafordította egy preklinikai egérmodellben, még akkor is, ha a tünetek orvoslása után már a teljes progresszióban volt. A WYSS munkatársa, aki szorosan együttműködött Novakkal és Vigneault-val Ingber csapatában. "Néhány további formulációs munkával jelentős terápiás eredményeket ért el a vorinostat kezelés is.

Új gyógyszer, új eredmények

Génhálózati előrejelzéseik, valamint a mecp2-hibás ebihalak molekuláris és sejtes folyamatainak mélyreható elemzése, valamint a vorinosztátos kezelés után a kutatók felfedezték a betegség váratlan mozgatórugóját. A MECP2 olyan fehérjét kódol, amely több száz gén expresszióját szabályozza. Ez úgy történik, hogy a DNS olyan régióihoz kötődik, amelyek úgynevezett metilcsoportokat hordoznak, és komplexeket képeznek más fehérjékkel. A fehérjék egyik ilyen osztályát hiszton-dezacetilázok (HDAC) néven ismerik, amelyek más fehérjéket módosítanak azáltal, hogy eltávolítanak egy másik, acetilcsoportként ismert kis kémiai csoportot. A fehérjék, például a hisztonok és más fehérjék acetilációs állapota hibásan szabályozott Rett-szindrómában a MECP2 inaktiválása miatt.

A csapat egész szervezetekkel végzett vizsgálata azonban teljesen újradefiniálta ezt a nézetet. Azt találták, hogy a Rett-szindróma modellekben, bár a hisztonok valójában alulacetiláltak az agysejtekben, meglepően túlacetiláltak a betegség által érintett más szövetekben, például a gyomor-bélrendszerben (GI). Fontos, hogy a csapat hálózati elemzése azt jósolta, hogy a vorinosztát az A-tubulin acetilációját is befolyásolja, amely fehérje fontos szerepet játszik a neurodegeneratív rendellenességekben és más betegségekben. Az A-tubulin különféle citoszkeletális struktúrákat állít össze a sejtekben, amelyek kritikusan hozzájárulnak azok funkcióihoz, mint például:

"Modelleinkben a csillókban lévő A-tubulin az agyszövetben is hipoacetilezett, de a többi szövetben, például a gyomor-bél traktusban hiperacetilált, ami összefüggést mutat a funkcionális rendellenességek jeleivel, beleértve a gyulladást is" - mondta Lin. "A Vorinostat mindkét irányban meg tudta fordítani ezt a diszregulált A-tubulin acetilációs mintát, megmutatva nekünk, hogy a HDAC-családon túlmutató célpontokkal kell rendelkeznie, amelyekről ismert, és hogy a Rett-szindrómát több szervben olyan mechanizmusok okozzák, amelyeket tovább kell vizsgálni."

A Novak és Vigneault által alapított Unravel Biosciences, valamint Ingber oktató és a WYSS Intézet munkatársa, Michael Levin, Ph.D., a vorinosztátra és a csapat felfedezett új terápiás mechanizmusára épít, hogy előremozdítsa az első kezelésben részesülő betegek első gyógyító terápiáját. "Izgatottan várjuk, hogy elérjük a klinikai fázisokat e gyors felfedezési és fejlesztési út után, és reméljük, hogy soha nem látott módon befolyásolhatjuk a Rett-szindrómás betegek életét" - mondta Novak.

A tanulmányt Shruti Kaushal, Megan Sperry, Erica Gardner, Sahil Loomba, Kostyantyn Shcherbina, Vishal Keshari, Alexandre Dinis, Anish Vasan, Vasanth Chandrasekhar, Takako Takeda, Rahul Nihalani, Sevgi Ugrase és Jerrold, valamint Jerrold, Jerrol és Jerrol, and Jerrold is végezte. Jerrold, és a Jerradni, Sevi, Sevgi és "

Források: