La svolta nell’intelligenza artificiale rivela un trattamento promettente per la sindrome di Rett

La svolta nell’intelligenza artificiale rivela un trattamento promettente per la sindrome di Rett

La sindrome di Rett è una rara malattia genetica infantile devastante che colpisce principalmente le ragazze. Solo 1 bambina su 10.000 nasce con questa malattia e molti meno maschi. È causata da mutazioni nel gene MECP2 sul cromosoma X, che provocano uno spettro di disturbi cognitivi e fisici, inclusi movimenti ripetitivi delle mani, difficoltà di linguaggio e convulsioni.

Oltre al grave deterioramento delle funzioni neurologiche, su cui si sono concentrati i ricercatori, la sindrome di Rett interrompe anche le funzioni di molti organi non neurologici, compresi il sistema digestivo, muscolo-scheletrico e immunitario. Questa complessità ha reso possibile lo sviluppo di una cura efficace in grado di trattare la malattia su più tessuti, capace di diventare estremamente impegnativa.

Ora, un gruppo di ricerca altamente multidisciplinare del WYSS Institute dell’Università di Harvard ha ottenuto un risultato significativo utilizzando un processo di scoperta di farmaci basato sull’intelligenza artificiale combinato con una modellizzazione innovativa delle malattie. Il loro studio ha identificato un farmaco noto come vorinostat come un trattamento promettente per la sindrome di Rett, che ha dimostrato capacità di modificare la malattia in più tessuti neuronali e non neuronali in modelli preclinici della sindrome di Rett che erano superiori al trofletide, l’unico trattamento approvato per la sindrome di salvataggio. I risultati saranno pubblicati inMedicina della comunicazione.

Poiché vorinostat è già stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento di una malattia del sangue, la startup BioscosoSciences abilitata al WYSS è stata in grado di svelare che questo farmaco viene rapidamente utilizzato come terapia per la sindrome di salvataggio. La risorsa principale della pipeline di Unravel Biosciences, RVL-001, è una formulazione proprietaria di vorinostat che ha recentemente ricevuto la designazione di farmaco orfano dalla FDA. Resolving avvierà uno studio clinico proof-of-concept per valutare l'efficacia e la sicurezza del farmaco in 15 pazienti donne con sindrome di Rett in Colombia entro la fine dell'anno, e un disegno di studio "N-of-1" per valutare diversi trattamenti con vorinostat nei singoli pazienti per esaminare quale sia più appropriato alla complessità della malattia e alle comunità di malattie rare di conoscenza comune.

L’identificazione e il progresso di vorinostat come potenziale primo trattamento curativo per la sindrome di Rett non sarebbero stati possibili senza il nostro esclusivo approccio computazionale abilitato all’intelligenza artificiale alla scoperta di farmaci e la sua combinazione con un modello di malattia innovativo che imita le caratteristiche della sindrome di Rett in generale. Questo nuovo approccio indipendente dal target alla scoperta dei farmaci si è dimostrato estremamente rapido ed efficace e, insieme alle nostre capacità uniche di mania tecnologica, crea un modello per noi per affrontare altre malattie di incessante bisogno che presentano sfide altrettanto enormi. “

Donald Ingber, MD, Ph.D., autore senior e direttore fondatore di Wyss

Anche Ingber è quello giustoJuda Folkman Professore di Biologia Vascolarealla Harvard Medical School e al Boston Children's Hospital e alHansjörg Wyss Professore di Ingegneria di ispirazione biologicapresso la Scuola di Ingegneria e Scienze Applicate di Harvard John A. Paulson.

Un nuovo paradigma per la scoperta di farmaci

La chiave per la scoperta del vorinostat come potenziale terapia per la sindrome di Rett è stata la pipeline computazionale Nemocad del WYSS Institute, che ha permesso al team di prevedere i candidati farmaci sulla base non di un bersaglio specifico della malattia – come la maggior parte degli approcci tradizionali alla scoperta di farmaci – ma sui cambiamenti che si verificano in tutta la rete genetica attraverso più sistemi di organi nel sincroma di salvataggio nei sistemi di salvataggio. Richard Novak, Ph.D., allora scienziato del team Ingber presso il WYSS Institute e ora CEO di Unravel, e altri membri del team hanno sviluppato Nemocad come parte del progetto DARPA Thor guidato dal WYSS per scoprire perché alcuni pazienti erano più tolleranti agli agenti patogeni rispetto ad altri. Questo progetto finanziato dalla DARPA ha aperto la strada ad altre dimostrazioni di successo della scoperta di farmaci da parte del WYSS Institute in diverse sfide mediche, dalla neuropsichiatria all’ibernazione artificiale.

Come punto di partenza per lo sviluppo di un trattamento per l’intero spettro clinico dei sintomi riscontrati dai pazienti affetti dalla malattia RATTXenopus laevisin cui hanno utilizzato la tecnologia di ingegneria genomica CRISPR per creare diverse mutazioni che inattivano il gene MECP2 per riflettere la diversa popolazione di pazienti. I girini costruiti riassumevano una serie di caratteristiche critiche della sindrome di Rett, tra cui ritardo dello sviluppo e comportamentale, convulsioni e anomalie intestinali, muscolari e cerebrali. È importante sottolineare che i ricercatori sarebbero in grado di analizzare questo nuovo modello di salvataggio per i cambiamenti nell’espressione genetica in più organi associati a cambiamenti neurologici e non neurologici specifici della sindrome di Rett nella funzione comportamentale e tissutale.

I ricercatori hanno quindi utilizzato Nemocad per confrontare tutti i cambiamenti di espressione genetica avvenuti nei girini difettosi di mecp2 rispetto ai girini sani per prevedere i composti farmacologici da un database pubblico curato dal NIH che potrebbero invertire i cambiamenti patologici nelle stesse reti di espressione genica. Lincs, come viene chiamato il database, contiene firme di espressione genica indotte da oltre 19.800 composti farmaceutici in una varietà di linee cellulari umane, compresi i farmaci già approvati dalla FDA per il trattamento di altre malattie. Questo tipo di analisi supera di gran lunga la tradizionale analisi dell'espressione genica, che determina i cambiamenti di espressione di singoli geni o gruppi più piccoli di geni isolati da tutti gli altri cambiamenti.

"I pazienti critici necessitano di una scoperta accelerata di nuove opzioni terapeutiche per le loro malattie comprensibili. Calcolare come le intere reti di espressione genetica cambiano in modo concertato ci ha permesso di prevedere quali farmaci hanno maggiori probabilità di ripristinare la rete di espressione genetica specifica per RET in più organi e senza guida al progetto con Co-Co-Co-Co-Co-Co-Cofuster allo stato normale e che Co-Co-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuder-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Fundu, sono stati modificatiin silicovalidazione diretta dei migliori candidatiIn vivoNel nostro modello girino in poche settimane, dimostrando un metodo efficace per identificare meccanismi terapeutici precedentemente sconosciuti", ha aggiunto Novak.

Vorinostat ha ottenuto il punteggio più alto nella lista e ha prodotto gli effetti terapeutici più forti nei girini geneticamente modificati, che hanno mostrato un'impressionante inversione delle loro caratteristiche patologiche a livello dell'intero organismo. Sintomi come convulsioni, movimenti natatori insoliti simili al comportamento ripetitivo osservato nei pazienti con sindrome di Rett e sintomi gastrointestinali e muscolari sono stati tutti notevolmente soppressi dal farmaco. E vorinostat si è rivelato molto più efficace nel sopprimere questi sintomi rispetto al trofinetide.

"Importante per la sua traslazione nei pazienti, vorinostat ha anche invertito in modo coerente diversi sintomi della sindrome di Rett in un modello murino preclinico, anche quando era già in piena progressione dopo che i sintomi erano stati risolti. Scienziato dello staff WYSS che ha lavorato a stretto contatto con Novak e Vigneault nel team di Ingber. "Con un ulteriore lavoro di formulazione, vorinostat ha ottenuto risultati terapeutici significativi anche come trattamento orale."

Nuovo farmaco, nuove scoperte

Attraverso le loro previsioni sulla rete genetica e un'analisi approfondita dei processi molecolari e cellulari colpiti nei girini con difetti di mecp2 e dopo il trattamento con vorinostat, i ricercatori hanno scoperto una forza trainante inaspettata della malattia. MECP2 codifica per una proteina che regola l'espressione di centinaia di geni. Ciò avviene legandosi a regioni del DNA che trasportano i cosiddetti gruppi metilici e formano complessi con altre proteine. Una di queste classi di proteine ​​è nota come istone deacetilasi (HDAC), che modifica altre proteine ​​rimuovendo un altro piccolo gruppo chimico noto come gruppo acetile. Lo stato di acetilazione di proteine ​​come gli istoni e altre proteine ​​è mal regolato nella sindrome di Rett a causa dell'inattivazione di MECP2.

Tuttavia, lo studio condotto dal team sugli organismi interi ha completamente ridefinito questa visione. Hanno scoperto che nei modelli della sindrome di Rett, sebbene gli istoni fossero in realtà sotto-acetilati nelle cellule cerebrali, erano sorprendentemente sovra-acetilati in altri tessuti colpiti dalla malattia, come il tratto gastrointestinale (GI). È importante sottolineare che l'analisi di rete del team aveva previsto che vorinostat influenzava anche l'acetilazione della A-tubulina, una proteina che svolge un ruolo importante nei disturbi neurodegenerativi e in altre malattie. L'A-tubulina assembla varie strutture citoscheletriche nelle cellule che contribuiscono in modo critico alle loro funzioni, come:

"Nei nostri modelli, anche l'A-tubulina nelle ciglia era ipo-acetilata nel tessuto cerebrale, ma iperacetilata negli altri tessuti come il tratto gastrointestinale, il che era correlato a segni di anomalie funzionali, inclusa l'infiammazione", ha detto Lin. "Vorinostat è stato in grado di invertire questo modello disregolato di acetilazione dell'A-tubulina in entrambe le direzioni, dimostrandoci che deve avere bersagli oltre la famiglia HDAC per la quale è noto e che la sindrome di Rett è causata in più organi da meccanismi che dovrebbero essere ulteriormente studiati."

Unravel Biosciences, fondata da Novak e Vigneault, insieme al membro della facoltà associato Ingber e al WYSS Institute, Michael Levin, Ph.D., si sta basando su vorinostat e sulla scoperta del team di un nuovo meccanismo terapeutico per far avanzare quella che potrebbe essere la prima terapia curativa per un paziente alle prime armi. “Siamo entusiasti di raggiungere la fase clinica dopo questo rapido viaggio di scoperta e sviluppo e speriamo di avere un impatto senza precedenti sulla vita dei pazienti affetti dalla sindrome di Rett”, ha affermato Novak.

Lo studio è stato condotto anche da Shruti Kaushal, Megan Sperry, Erica Gardner, Sahil Loomba, Kostyantyn Shcherbina, Vishal Keshari, Alexandre Dinis, Anish Vasan, Vasanth Chandrasekhar, Takako Takeda, Rahul Nihalani, Sevgi Ugrase e Jerrold, e Jerrold, e Jerrold, e Jerrold, e Jerrold, e Jerrold, e Jerrold e i Jerradni, Sevi, Sevgi e “

Fonti: