AI proveržis atskleidžia daug žadantį Retto sindromo gydymą

AI proveržis atskleidžia daug žadantį Retto sindromo gydymą

Retto sindromas yra niokojantis retas genetinis vaikystės sutrikimas, kuris pirmiausia paveikia mergaites. Tik 1 iš 10 000 mergaičių gimsta su juo ir daug mažiau berniukų. Jį sukelia MECP2 geno mutacijos X chromosomoje, dėl kurių atsiranda įvairių pažintinių ir fizinių sutrikimų, įskaitant pasikartojančius rankų judesius, kalbos sunkumus ir traukulius.

Be sunkaus neurologinių funkcijų sutrikimo, į kurį tyrėjai atkreipė dėmesį, Retto sindromas taip pat sutrikdo daugelio ne neurologinių organų, įskaitant virškinimo, raumenų ir kaulų bei imunines sistemas, funkcijas. Dėl šio sudėtingumo sukurti veiksmingą vaistą, galintį gydyti ligą keliuose audiniuose, gali tapti labai sudėtinga.

Dabar Harvardo universiteto WYSS instituto labai daugiadalykinė tyrimų grupė pasiekė reikšmingą proveržį, naudodama AI pagrįstą vaistų atradimo procesą kartu su naujovišku ligų modeliavimu. Jų tyrimas nustatė, kad vaistas, žinomas kaip vorinostatas, yra perspektyvus Retto sindromo gydymas, kuris parodė ligas modifikuojančius gebėjimus keliuose neuroniniuose ir ne neuroniniuose audiniuose ikiklinikiniuose Retto sindromo modeliuose, kurie buvo pranašesni už trofletidą, vienintelį patvirtintą gelbėjimo sindromo gydymą. Rezultatai bus paskelbti mKomunikacijos medicina.

Kadangi Maisto ir vaistų administracija (FDA) jau patvirtino vorinostatą kraujo sutrikimui gydyti, WYSS palaikantis startuolis BioscosoSciences sugebėjo išsiaiškinti, kad šis vaistas greitai naudojamas kaip gelbėjimo sindromo gydymas. „Unravel Biosciences“ švino dujotiekio turtas RVL-001 yra patentuota vorinostato formulė, kuriai FDA neseniai buvo priskirtas retųjų vaistų pavadinimas. Sprendimu bus pradėtas koncepcinis klinikinis tyrimas, kurio metu bus įvertintas vaisto veiksmingumas ir saugumas 15 moterų, sergančių Rett sindromu Kolumbijoje, vėliau šiais metais, ir „N-of-1“ tyrimo planas, skirtas įvertinti skirtingus atskirų pacientų gydymo būdus vorinostatu, kuris padės spręsti ligos sudėtingumą ir retų ligų bendruomenes plačiau.

Vorinostato, kaip galimo pirmojo gydomojo Retto sindromo gydymo, nustatymas ir tobulinimas nebūtų buvę įmanomas be mūsų unikalaus AI pagrįsto skaičiavimo požiūrio į vaistų atradimą ir jo derinį su naujovišku ligos modeliu, kuris apskritai imituoja Retto sindromo ypatybes. Šis naujas tikslinių agnostinis požiūris į vaistų atradimą pasirodė esąs itin greitas ir veiksmingas ir kartu su mūsų unikaliomis technologijų manijos galimybėmis sukuria mums modelį, kaip spręsti kitas nenumaldomo poreikio ligas, kurios kelia panašius didžiulius iššūkius. “

Donaldas Ingberis, medicinos mokslų daktaras, vyresnysis autorius ir Wyss įkūrėjas

Ingberis taip pat yra tas patsJuda Folkman, kraujagyslių biologijos profesoriusHarvardo medicinos mokykloje ir Bostono vaikų ligoninėje beiHansjörg Wyss Biologiškai įkvėptos inžinerijos profesoriusHarvardo John A. Paulson inžinerijos ir taikomųjų mokslų mokykloje.

Nauja narkotikų atradimo paradigma

Vorinostato, kaip galimo Retto sindromo gydymo, atradimo raktas buvo WYSS instituto kompiuterinis Nemocad vamzdynas, kuris leido komandai numatyti vaistų kandidatus ne pagal konkrečią ligos tikslinę molekulę (kaip ir dauguma tradicinių vaistų atradimo metodų), bet pagal pokyčius, vykstančius visame gene. Richardas Novakas, Ph.D., tuometinis WYSS instituto Ingber komandos mokslininkas, o dabar „Unravel“ generalinis direktorius, ir kiti komandos nariai sukūrė „Nemocad“ kaip WYSS vadovaujamo DARPA Thor projekto dalį, siekdami išsiaiškinti, kodėl kai kurie pacientai buvo tolerantiškesni patogenams nei kiti. Šis DARPA finansuojamas projektas paskatino kitus sėkmingus WYSS instituto vaistų atradimų demonstravimus, susijusius su įvairiais medicininiais iššūkiais, nuo neuropsichiatrijos iki dirbtinio žiemos miego.

Kaip atspirties taškas kuriant gydymą visam klinikiniam simptomų spektrui, kurį patiria pacientai, sergantys RATT ligaXenopus laeviskurioje jie panaudojo CRISPR genomo inžinerijos technologiją, kad sukurtų skirtingas mutacijas, kurios inaktyvuoja MECP2 geną, kad atspindėtų skirtingą pacientų populiaciją. Sukonstruoti buožgalviai apibendrino daugybę svarbiausių Retto sindromo požymių, įskaitant vystymosi ir elgesio vėlavimą, traukulius ir žarnyno, raumenų ir smegenų anomalijas. Svarbu tai, kad mokslininkai galėtų išanalizuoti šį naują gelbėjimo modelį, skirtą genų ekspresijos pokyčiams keliuose organuose, kurie yra susiję su Retto sindromui būdingais neurologiniais ir neurologiniais elgesio ir audinių funkcijos pokyčiais.

Tada mokslininkai naudojo Nemocad, kad palygintų visus genų ekspresijos pokyčius, įvykusius mecp2 defektuotuose buožgalviuose, palyginti su sveikais buožgalviais, kad iš NIH kuruojamos viešos duomenų bazės prognozuotų vaistų junginius, kurie galėtų pakeisti patologinius pokyčius tuose pačiuose genų ekspresijos tinkluose. Lincs, kaip vadinama duomenų baze, yra genų ekspresijos parašai, kuriuos sukelia daugiau nei 19 800 vaistų junginių įvairiose žmogaus ląstelių linijose, įskaitant vaistus, kuriuos FDA jau patvirtino kitoms ligoms gydyti. Šio tipo analizė gerokai pranoksta tradicinę genų ekspresijos analizę, kuri nustato atskirų genų ar mažesnių genų grupių raiškos pokyčius atskirai nuo visų kitų pokyčių.

"Kritiškai sergantiems pacientams reikia sparčiau ieškoti naujų gydymo galimybių, susijusių su jų pagrindinėmis ligomis. Apskaičiavus, kaip suderintai keičiasi visi genų ekspresijos tinklai, galėjome numatyti, kurie vaistai greičiausiai sutrikdys RET specifinį genų ekspresijos tinklą keliuose organuose ir nevaldomus projektus su Co-Funduster, kartu su Co-Co-Co-Cofuster ir atgal į normalią būseną. Co-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuder-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Fundu, buvo pakeisti. „Tada mes išėjome iš numatomų kandidatų sąrašoin silicotiesioginis geriausių kandidatų patvirtinimasIn vivoMūsų buožgalvio modelyje per kelias savaites, parodant veiksmingą metodą anksčiau nežinomiems terapiniams mechanizmams nustatyti“, – pridūrė Novakas.

Vorinostatas surinko aukščiausią balą sąraše ir sukėlė stipriausią terapinį poveikį genetiškai modifikuotiems buožgalviams, kurie parodė įspūdingą jų ligos savybių pasikeitimą visame organizmo lygmenyje. Vaistas labai slopino tokius simptomus kaip traukuliai, neįprasti plaukimo judesiai, panašūs į pasikartojantį elgesį pacientams, sergantiems Retto sindromu, ir virškinimo trakto bei raumenų simptomus. O vorinostatas daug veiksmingiau slopino šiuos simptomus nei trofinetidas.

"Svarbu, kad vorinostatas būtų nukreiptas į pacientus, taip pat nuosekliai panaikino kelis Retto sindromo simptomus ikiklinikiniame pelės modelyje, net kai po simptomų pašalinimo jis jau buvo visiškai progresavęs. WYSS personalo mokslininkas, glaudžiai bendradarbiavęs su Novaku ir Vigneault Ingbero komandoje.

Nauji vaistai, nauji atradimai

Atlikdami genų tinklo prognozes ir nuodugnią molekulinių bei ląstelių procesų, paveiktų mecp2 defektų turinčių buožgalvių, analizę ir po gydymo vorinostatu, mokslininkai atrado netikėtą ligos varomąją jėgą. MECP2 koduoja baltymą, reguliuojantį šimtų genų ekspresiją. Tai atsitinka prisijungiant prie DNR sričių, kuriose yra vadinamosios metilo grupės, ir sudaro kompleksus su kitais baltymais. Viena tokių baltymų klasė yra žinoma kaip histono deacetilazės (HDAC), kurios modifikuoja kitus baltymus, pašalindamos kitą nedidelę cheminę grupę, žinomą kaip acetilo grupė. Baltymų, tokių kaip histonai ir kiti baltymai, acetilinimo būsena Rett sindromo atveju yra neteisingai reguliuojama dėl MECP2 inaktyvacijos.

Tačiau komandos tyrimas su visais organizmais visiškai iš naujo apibrėžė šį požiūrį. Jie nustatė, kad Retto sindromo modeliuose, nors histonai iš tikrųjų buvo nepakankamai acetilinti smegenų ląstelėse, jie buvo stebėtinai per daug acetilinti kituose ligos paveiktuose audiniuose, pavyzdžiui, virškinimo trakte (GI). Svarbu tai, kad komandos tinklo analizė numatė, kad vorinostatas taip pat paveikė A-tubulino, baltymo, kuris vaidina svarbų vaidmenį neurodegeneraciniuose sutrikimuose ir kitose ligose, acetilinimą. A-tubulinas ląstelėse sujungia įvairias citoskeleto struktūras, kurios labai prisideda prie jų funkcijų, pavyzdžiui:

„Mūsų modeliuose A-tubulinas blakstienose taip pat buvo hipoacetilintas smegenų audinyje, bet hiperacetilintas kituose audiniuose, tokiuose kaip virškinimo traktas, o tai koreliavo su funkcinių anomalijų, įskaitant uždegimą, požymiais“, - sakė Linas. "Vorinostatas sugebėjo pakeisti šį nereguliuojamą A-tubulino acetilinimo modelį abiem kryptimis, parodydamas mums, kad jis turi turėti taikinius už HDAC šeimos, kuriai jis žinomas, ir kad Rett sindromą sukelia keliuose organuose mechanizmai, kuriuos reikėtų toliau tirti."

„Unravel Biosciences“, kurią įkūrė Novak ir Vigneault, kartu su asocijuotu fakulteto nariu Ingber ir WYSS instituto daktaru Michaelu Levinu, remiasi vorinostatu ir komandos atradimu nauju terapiniu mechanizmu, kad sukurtų tai, kas gali būti pirmoji gydomoji gelbėjimo terapijos terapija, siekiant paskatinti pirmąjį pacientą kartu su pacientu. „Džiaugiamės galėdami pasiekti klinikinius etapus po šios greitos atradimų ir plėtros kelionės ir tikimės, kad turėsime precedento neturintį poveikį pacientų, sergančių Retto sindromu, gyvenimui“, – sakė Novakas.

Tyrimą taip pat atliko Shruti Kaushal, Megan Sperry, Erica Gardner, Sahil Loomba, Kostyantyn Shcherbina, Vishal Keshari, Alexandre Dinis, Anish Vasan, Vasanthas Chandrasekhar, Takako Takeda, Rahul Nihalani, Sevgi Ugrase ir Jerrold bei Jerrolas, and Jerrold. Džeroldas, Džeroldas, Džeroldas, Džeroldas, Jerradnai, Sevi, Sevgi ir "

Šaltiniai: