AI izrāviens atklāj daudzsološu Reta sindroma ārstēšanu

AI izrāviens atklāj daudzsološu Reta sindroma ārstēšanu

Reta sindroms ir postoša, reta ģenētiska bērnības slimība, kas galvenokārt skar meitenes. Tikai 1 no 10 000 meiteņu piedzimst ar to un daudz mazāk zēnu. To izraisa mutācijas MECP2 gēnā X hromosomā, kā rezultātā rodas dažādi kognitīvi un fiziski traucējumi, tostarp atkārtotas roku kustības, runas grūtības un krampji.

Papildus smagiem neiroloģisko funkciju traucējumiem, kas bija pētnieku uzmanības centrā, Reta sindroms traucē arī daudzu neiroloģisko orgānu funkcijas, tostarp gremošanas, muskuļu un skeleta sistēmas un imūnsistēmu. Šīs sarežģītības dēļ efektīvas zāles izstrāde, kas var ārstēt slimību vairākos audos, var kļūt ārkārtīgi sarežģīta.

Tagad Hārvardas Universitātes WYSS institūta ļoti daudzdisciplīnu pētniecības komanda ir panākusi nozīmīgu izrāvienu, izmantojot AI vadītu zāļu atklāšanas procesu apvienojumā ar novatorisku slimību modelēšanu. Viņu pētījums identificēja zāles, kas pazīstamas kā vorinostats, kā daudzsološu Reta sindroma ārstēšanas līdzekli, kas parādīja slimību modificējošas spējas vairākos neironu un neneironu audos Reta sindroma preklīniskajos modeļos, kas bija pārāki par trofletīdu, vienīgo apstiprināto glābšanas sindroma ārstēšanu. Rezultāti tiks publicētiKomunikācijas medicīna.

Tā kā Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) jau ir apstiprinājusi vorinostatu asins slimību ārstēšanai, ar WYSS iespējotais starta uzņēmums BioscosoSciences varēja atklāt, ka šīs zāles ātri tiek izmantotas kā glābšanas sindroma terapija. Uzņēmuma Unravel Biosciences vadošais cauruļvada īpašums RVL-001 ir patentēta vorinostata formula, kas nesen saņēma FDA retu slimību ārstēšanai paredzēto zāļu apzīmējumu. Atrisinot, tiks uzsākts koncepcijas pierādījuma klīniskais pētījums, lai novērtētu zāļu efektivitāti un drošību 15 sievietēm ar Reta sindromu Kolumbijā vēlāk šogad, un "N-of-1" pētījuma plāns, lai novērtētu dažādas vorinostata ārstēšanas metodes atsevišķiem pacientiem, kas risinās slimības sarežģītību un reto slimību kopienas plašākā mērogā.

Vorinostata identificēšana un attīstība kā potenciāls pirmais Reta sindroma ārstnieciskais līdzeklis nebūtu bijis iespējams bez mūsu unikālās AI iespējotās skaitļošanas pieejas zāļu atklāšanai un tās kombinācijas ar novatorisku slimības modeli, kas atdarina Reta sindroma īpašības kopumā. Šī jaunā mērķa agnostiskā pieeja zāļu atklāšanai ir izrādījusies ārkārtīgi ātra un efektīva, un kopā ar mūsu unikālajām tehnoloģiju mānijas iespējām tā rada modeli, lai mēs varētu risināt citas slimības, kurām ir nerimstoša nepieciešamība un kas rada līdzīgas milzīgas problēmas. "

Donalds Ingbers, MD, Ph.D., vecākais autors un Wyss dibinātājs

Ingbers arī ir viensJūda Folkmane, asinsvadu bioloģijas profesoreHārvardas Medicīnas skolā un Bostonas Bērnu slimnīcā unHansjörg Wyss bioloģiski iedvesmotas inženierijas profesorsHārvardas Džona A. Paulsona inženierzinātņu un lietišķo zinātņu skolā.

Jauna paradigma narkotiku atklāšanai

Vorinostata kā potenciālas Reta sindroma terapijas atklāšanas atslēga bija WYSS institūta skaitļošanas Nemocad cauruļvads, kas ļāva komandai paredzēt zāļu kandidātus, pamatojoties nevis uz konkrētu slimības mērķa molekulu (kā vairums tradicionālo zāļu atklāšanas metožu), bet gan uz izmaiņām, kas notiek visā gēnā - Tīkls vairākās orgānu sistēmās glābšanas procesā - Sinhronizācija notiek glābšanas sistēmās. Ričards Novaks, Ph.D., toreizējais WYSS institūta Ingberas komandas zinātnieks un tagad Unravel izpilddirektors, un citi komandas locekļi izstrādāja Nemocad WYSS vadītā DARPA Thor projekta ietvaros, lai noskaidrotu, kāpēc daži pacienti bija tolerantāki pret patogēniem nekā citi. Šis DARPA finansētais projekts noveda pie citām veiksmīgām zāļu atklāšanas demonstrācijām, ko veica WYSS institūts dažādās medicīnas jomās, sākot no neiropsihiatrijas līdz mākslīgai hibernācijai.

Kā sākumpunkts ārstēšanas izstrādei visam simptomu klīniskajam spektram, kas rodas pacientiem ar RATT slimībuXenopus laeviskurā viņi izmantoja CRISPR genoma inženierijas tehnoloģiju, lai radītu dažādas mutācijas, kas deaktivizē MECP2 gēnu, lai atspoguļotu dažādu pacientu populāciju. Konstruētie kurkuļi apkopoja vairākas Reta sindroma kritiskās pazīmes, tostarp attīstības un uzvedības aizkavēšanos, krampjus un zarnu, muskuļu un smadzeņu anomālijas. Svarīgi, ka pētnieki varētu analizēt šo jauno glābšanas modeli gēnu ekspresijas izmaiņām vairākos orgānos, kas ir saistītas ar Reta sindromam specifiskām neiroloģiskām un neiroloģiskām izmaiņām uzvedības un audu funkcijās.

Pēc tam pētnieki izmantoja Nemocad, lai salīdzinātu visas gēnu ekspresijas izmaiņas, kas radās ar mecp2 bojātiem kurkuļiem, salīdzinot ar veseliem kurkuļiem, lai prognozētu zāļu savienojumus no publiskās datu bāzes, ko kurējusi NIH, kas varētu mainīt patoloģiskās izmaiņas tajos pašos gēnu ekspresijas tīklos. Lincs, kā tiek saukta datubāze, satur gēnu ekspresijas parakstus, ko inducē vairāk nekā 19 800 zāļu savienojumu dažādās cilvēka šūnu līnijās, tostarp zāles, ko FDA jau ir apstiprinājusi citu slimību ārstēšanai. Šāda veida analīze ievērojami pārsniedz tradicionālo gēnu ekspresijas analīzi, kas nosaka atsevišķu gēnu vai mazāku gēnu grupu ekspresijas izmaiņas atsevišķi no visām pārējām izmaiņām.

"Kritiski slimiem pacientiem ir nepieciešama paātrināta jaunu pamatslimību ārstēšanas iespēju atklāšana. Aprēķinot, kā saskaņoti mainās visi gēnu ekspresijas tīkli, mēs varam paredzēt, kuras zāles, visticamāk, izjauks RET specifisko gēnu ekspresijas tīklu vairākos orgānos un nevadāmos projektos ar Co-Funduster, kā arī Co-Co-Co-Cofuster un atpakaļ uz normālu stāvokli. Co-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuder-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Fundu, tika mainīti. “Pēc tam mēs izgājām no paredzamo kandidātu sarakstain silicolabāko kandidātu tieša apstiprināšanaIn vivoMūsu kurkuļa modelī dažu nedēļu laikā, demonstrējot efektīvu metodi iepriekš nezināmu terapeitisko mehānismu identificēšanai," piebilda Novaks.

Vorinostats ieguva visaugstāko punktu skaitu sarakstā un radīja spēcīgāko terapeitisko efektu ģenētiski modificētiem kurkuļiem, kas parādīja iespaidīgu to slimības īpašību maiņu visa organisma līmenī. Simptomus, piemēram, krampjus, neparastas peldēšanas kustības, kas līdzīgas atkārtotai uzvedībai, kas novērota pacientiem ar Reta sindromu, un kuņģa-zarnu trakta un muskuļu simptomus, zāles ievērojami nomāca. Un vorinostats daudz efektīvāk nomāca šos simptomus nekā trofinetīds.

"Svarīgi, lai vorinostats izmantotu pacientiem, preklīniskajā peles modelī vorinostats arī konsekventi mainīja vairākus Reta sindroma simptomus, pat ja tas jau bija pilnībā progresējis pēc simptomu novēršanas. WYSS personāla zinātnieks, kurš Ingbera komandā cieši sadarbojās ar Novaku un Vigneo. "Ar dažiem papildu formulēšanas darbiem vorinostats sasniedza arī kā terapeitisku līdzekli.

Jaunas zāles, jauni atklājumi

Izmantojot gēnu tīkla prognozes un padziļinātu molekulāro un šūnu procesu analīzi, kas ietekmēti mecp2 bojātajos kurkuļos, un pēc ārstēšanas ar vorinostatu, pētnieki atklāja negaidītu slimības virzītājspēku. MECP2 kodē proteīnu, kas regulē simtiem gēnu ekspresiju. Tas notiek, saistoties ar DNS reģioniem, kas satur tā saucamās metilgrupas un veido kompleksus ar citiem proteīniem. Viena šāda proteīnu klase ir pazīstama kā histona deacetilāzes (HDAC), kas modificē citus proteīnus, noņemot citu nelielu ķīmisko grupu, kas pazīstama kā acetilgrupa. Olbaltumvielu, piemēram, histonu un citu proteīnu, acetilēšanas statuss Reta sindromā tiek nepareizi regulēts MECP2 inaktivācijas dēļ.

Tomēr komandas pētījums par veseliem organismiem pilnībā mainīja šo viedokli. Viņi atklāja, ka Reta sindroma modeļos, lai gan histoni faktiski bija nepietiekami acetilēti smadzeņu šūnās, tie bija pārsteidzoši pārmērīgi acetilēti citos slimības skartajos audos, piemēram, kuņģa-zarnu traktā (GI). Svarīgi, ka komandas tīkla analīze paredzēja, ka vorinostats ietekmēja arī A-tubulīna acetilēšanu, proteīnu, kam ir svarīga loma neirodeģeneratīvos traucējumos un citās slimībās. A-tubulīns šūnās apvieno dažādas citoskeleta struktūras, kas būtiski veicina to funkcijas, piemēram:

"Mūsu modeļos A-tubulīns skropstiņās tika hipoacetilēts arī smadzeņu audos, bet hiperacetilēts citos audos, piemēram, GI traktā, kas korelēja ar funkcionālu anomāliju pazīmēm, tostarp iekaisumu," sacīja Lins. "Vorinostats spēja mainīt šo disregulēto A-tubulīna acetilēšanas modeli abos virzienos, parādot, ka tam ir jābūt mērķiem ārpus HDAC ģimenes, par kuru tas ir zināms, un ka Reta sindromu vairākos orgānos izraisa mehānismi, kas būtu jāturpina izmeklēt."

Uzņēmums Unravel Biosciences, ko nodibināja Novaks un Vigneo, kopā ar asociēto mācībspēku Ingberu un WYSS institūtu Maiklu Levinu, Ph.D., balstās uz vorinostatu un komandas atklāšanu par jaunu terapeitisko mehānismu, lai izveidotu to, kas varētu būt pirmā ārstnieciskā terapija glābšanas terapijai, lai veicinātu pirmo pacientu ar pacientu. "Mēs esam priecīgi sasniegt klīniskās fāzes pēc šī straujā atklājumu un attīstības ceļojuma un ceram ietekmēt pacientu ar Reta sindromu dzīvi nepieredzētā veidā," sacīja Novaks.

Pētījumu veica arī Šruti Kaušala, Megana Sperija, Ērika Gārdnere, Sahils Loomba, Kostjantins Ščerbina, Višals Kešarī, Aleksandrs Dinis, Anišs Vasans, Vasants Čandrasekhars, Takako Takeda, Rahuls Nihalani, Sevgi Ugrase un Džerolds, kā arī Džerols un Džerols. Džerolds, Džerolds, Džerolds, Džerolds, un Jerradni, Sevi, Sevgi un "

Avoti: