Doorbraak in AI onthult veelbelovende behandeling voor Rett-syndroom

Doorbraak in AI onthult veelbelovende behandeling voor Rett-syndroom

Het Rett-syndroom is een verwoestende zeldzame genetische kinderziekte die vooral meisjes treft. Slechts 1 op de 10.000 meisjes wordt ermee geboren en veel minder jongens. Het wordt veroorzaakt door mutaties in het MECP2-gen op het X-chromosoom, resulterend in een spectrum van cognitieve en fysieke stoornissen, waaronder repetitieve handbewegingen, spraakproblemen en toevallen.

Naast de ernstige verslechtering van de neurologische functies, waar de onderzoekers zich op concentreerden, verstoort het Rett-syndroom ook de functies van veel niet-neurologische organen, waaronder het spijsverteringsstelsel, het bewegingsapparaat en het immuunsysteem. Deze complexiteit heeft ervoor gezorgd dat het ontwikkelen van een effectieve remedie die de ziekte in meerdere weefsels kan behandelen een enorme uitdaging is geworden.

Nu heeft een zeer multidisciplinair onderzoeksteam van het WYSS Institute van Harvard University een belangrijke doorbraak bereikt door gebruik te maken van een AI-gestuurd proces voor het ontdekken van geneesmiddelen in combinatie met innovatieve ziektemodellering. Hun studie identificeerde een medicijn dat bekend staat als vorinostat als een veelbelovende behandeling voor het Rett-syndroom, dat ziektemodificerende vermogens aantoonde in meerdere neuronale en niet-neuronale weefsels in preklinische modellen van het Rett-syndroom die superieur waren aan trofletide, de enige goedgekeurde behandeling voor het reddingssyndroom. De resultaten zullen worden gepubliceerd inCommunicatie geneeskunde.

Omdat vorinostat al is goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA) voor de behandeling van een bloedziekte, kon de WYSS-startup BioscosoSciences ontrafelen dat dit medicijn snel wordt gebruikt als therapie voor het reddingssyndroom. Het belangrijkste product in de pijplijn van Unravel Biosciences, RVL-001, is een gepatenteerde formulering van vorinostat die onlangs door de FDA de status van weesgeneesmiddel heeft gekregen. Resolving zal later dit jaar een proof-of-concept klinische proef starten om de werkzaamheid en veiligheid van het medicijn te evalueren bij 15 vrouwelijke patiënten met het Rett-syndroom in Colombia, en een "N-of-1" onderzoeksontwerp om verschillende vorinostat-behandelingen bij individuele patiënten te evalueren, die de complexiteit van de ziekte en zeldzame ziektegemeenschappen in bredere zin zal aanpakken. Bekendheid is passender.

De identificatie en vooruitgang van vorinostat als een potentiële eerste curatieve behandeling voor het Rett-syndroom zou niet mogelijk zijn geweest zonder onze unieke, door AI ondersteunde computationele benadering van de ontdekking van geneesmiddelen en de combinatie ervan met een innovatief ziektemodel dat de kenmerken van het Rett-syndroom in het algemeen nabootst. Deze nieuwe, doelwit-agnostische benadering van het ontdekken van medicijnen is extreem snel en effectief gebleken en creëert, samen met onze unieke mogelijkheden voor technologische manie, een model voor ons om andere ziekten aan te pakken die een meedogenloze behoefte hebben en die vergelijkbare enorme uitdagingen met zich meebrengen. “

Donald Ingber, MD, Ph.D., senior auteur en oprichter en directeur van Wyss

Ingber is ook degeneJuda Folkman hoogleraar vasculaire biologieaan de Harvard Medical School en het Boston Children's Hospital en deHansjörg Wyss hoogleraar biologisch geïnspireerde techniekaan de Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences.

Een nieuw paradigma voor de ontdekking van geneesmiddelen

De sleutel tot de ontdekking van vorinostat als een potentiële therapie voor het Rett-syndroom was de computationele Nemocad-pijplijn van het WYSS Institute, waardoor het team kandidaat-geneesmiddelen kon voorspellen, niet op basis van een specifiek doelmolecuul voor de ziekte - zoals de meeste traditionele benaderingen voor het ontdekken van geneesmiddelen - maar op basis van veranderingen die zich in het hele gen voordoen - Netwerk tussen meerdere orgaansystemen in reddingssystemen - Synchronisatie treedt op in reddingssystemen. Richard Novak, Ph.D., destijds stafwetenschapper bij het Ingber-team van het WYSS Institute en nu CEO van Unravel, en andere leden van het team ontwikkelden Nemocad als onderdeel van het door WYSS geleide DARPA Thor-project om erachter te komen waarom sommige patiënten toleranter waren voor ziekteverwekkers dan andere. Dit door DARPA gefinancierde project leidde de weg naar andere succesvolle demonstraties van de ontdekking van geneesmiddelen door het WYSS Institute over diverse medische uitdagingen, van neuropsychiatrie tot kunstmatige winterslaap.

Als uitgangspunt voor het ontwikkelen van een behandeling voor het volledige klinische spectrum van symptomen die worden ervaren door patiënten met de RATT-ziekteXenopus laeviswaarin ze CRISPR-genoomtechnologie gebruikten om verschillende mutaties te creëren die het MECP2-gen inactiveren om de verschillende patiëntenpopulaties te weerspiegelen. De geconstrueerde kikkervisjes recapituleerden een aantal kritische kenmerken van het Rett-syndroom, waaronder ontwikkelings- en gedragsvertraging, toevallen en darm-, spier- en hersenafwijkingen. Belangrijk is dat onderzoekers dit nieuwe reddingsmodel zouden kunnen analyseren op veranderingen in genexpressie in meerdere organen die geassocieerd zijn met Rett-syndroom-specifieke neurologische en niet-neurologische veranderingen in gedrags- en weefselfunctie.

De onderzoekers gebruikten vervolgens Nemocad om alle genexpressieveranderingen die optraden bij mecp2-defecte kikkervisjes te vergelijken met gezonde kikkervisjes om medicijnverbindingen te voorspellen uit een openbare database samengesteld door de NIH die de pathologische veranderingen in dezelfde genexpressienetwerken zouden kunnen omkeren. Lincs, zoals de database wordt genoemd, bevat handtekeningen van genexpressies die zijn geïnduceerd door meer dan 19.800 medicijnverbindingen in een verscheidenheid aan menselijke cellijnen, waaronder medicijnen die al door de FDA zijn goedgekeurd om andere ziekten te behandelen. Dit type analyse gaat veel verder dan de traditionele genexpressieanalyse, die de expressieveranderingen van individuele genen of kleinere groepen genen bepaalt, los van alle andere veranderingen.

“Kritiek zieke patiënten hebben behoefte aan een versnelde ontdekking van nieuwe behandelingsopties voor hun onderliggende ziekten. Door te berekenen hoe de hele genexpressienetwerken op een gecoördineerde manier veranderen, konden we voorspellen welke medicijnen het RET-specifieke genexpressienetwerk in meerdere organen waarschijnlijk zullen verstoren en ongeleide projecten met Co-Funduster, samen met Co-Co-Co-Co-Cofuster, terug naar de normale toestand en de Co-Co-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuder-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Fundu, zijn gewijzigd. “We zijn toen uitgegaan van een lijst met voorspelde kandidatenin silicodirecte validatie van de beste kandidatenIn vivoIn ons kikkervisje-model wordt binnen een paar weken een efficiënte methode gedemonstreerd voor het identificeren van voorheen onbekende therapeutische mechanismen, "voegde Novak toe.

Vorinostat scoorde het hoogst op de lijst en produceerde de sterkste therapeutische effecten bij de genetisch gemanipuleerde kikkervisjes, die een indrukwekkende omkering van hun ziektekenmerken op een heel organismisch niveau vertoonden. Symptomen zoals toevallen, ongebruikelijke zwembewegingen die lijken op repetitief gedrag dat wordt waargenomen bij patiënten met het Rett-syndroom, en gastro-intestinale en spiersymptomen werden allemaal grotendeels onderdrukt door het medicijn. En vorinostat was veel effectiever in het onderdrukken van deze symptomen dan trofinetide.

“Belangrijk voor de vertaling ervan naar patiënten was dat vorinostat in een preklinisch muismodel ook consequent verschillende symptomen van het Rett-syndroom omkeerde, zelfs toen de symptomen al in volle progressie waren nadat de symptomen waren verholpen. WYSS-stafwetenschapper die nauw samenwerkte met Novak en Vigneault in het team van Ingber. “Met wat extra formuleringswerk bereikte vorinostat deze significante therapeutische resultaten ook als orale behandeling.”

Nieuw medicijn, nieuwe bevindingen

Door hun voorspellingen van het genennetwerk en een diepgaande analyse van de moleculaire en cellulaire processen die zijn beïnvloed bij kikkervisjes met mecp2-defect, en na behandeling met vorinostat, ontdekten de onderzoekers een onverwachte drijvende kracht achter de ziekte. MECP2 codeert voor een eiwit dat de expressie van honderden genen reguleert. Dit gebeurt door zich te binden aan DNA-gebieden die zogenaamde methylgroepen dragen en complexen vormen met andere eiwitten. Eén zo'n klasse eiwitten staat bekend als histondeacetylasen (HDAC), die andere eiwitten modificeren door een andere kleine chemische groep te verwijderen die bekend staat als een acetylgroep. De acetyleringsstatus van eiwitten zoals histonen en andere eiwitten is verkeerd gereguleerd bij het Rett-syndroom als gevolg van inactivatie van MECP2.

Het onderzoek van het team naar hele organismen heeft deze visie echter volledig opnieuw gedefinieerd. Ze ontdekten dat histonen in de Rett-syndroommodellen weliswaar ondergeacetyleerd waren in hersencellen, maar verrassend genoeg overgeacetyleerd waren in andere weefsels die door de ziekte waren getroffen, zoals het maag-darmkanaal. Belangrijk is dat de netwerkanalyse van het team had voorspeld dat vorinostat ook de acetylering van A-tubuline beïnvloedde, een eiwit dat een belangrijke rol speelt bij neurodegeneratieve aandoeningen en andere ziekten. A-tubuline assembleert verschillende cytoskeletstructuren in cellen die een kritische bijdrage leveren aan hun functies, zoals:

"In onze modellen was A-tubuline in cilia ook hypo-geacetyleerd in hersenweefsel, maar hypergeacetyleerd in de andere weefsels zoals het maagdarmkanaal, wat correleerde met tekenen van functionele afwijkingen, waaronder ontstekingen," zei Lin. “Vorinostat was in staat om dit ontregelde A-tubuline-acetyleringspatroon in beide richtingen om te keren, wat ons aantoont dat het doelwitten moet hebben buiten de HDAC-familie waarvoor het bekend is en dat het Rett-syndroom in meerdere organen wordt veroorzaakt door mechanismen die verder moeten worden onderzocht.”

Unravel Biosciences, opgericht door Novak en Vigneault, samen met universitair docent Ingber en het WYSS Institute, Michael Levin, Ph.D., bouwt voort op vorinostat en de ontdekking van het team van een nieuw therapeutisch mechanisme om te creëren wat de eerste curatieve therapie zou kunnen zijn voor een reddingstherapie om een ​​eerste patiënt bij de patiënt te promoten. “We zijn verheugd om na dit snelle traject van ontdekking en ontwikkeling de klinische fasen te bereiken en hopen de levens van patiënten met het Rett-syndroom op ongekende manieren te beïnvloeden”, aldus Novak.

De studie werd ook uitgevoerd door Shruti Kaushal, Megan Sperry, Erica Gardner, Sahil Loomba, Kostyantyn Shcherbina, Vishal Keshari, Alexandre Dinis, Anish Vasan, Vasanth Chandrasekhar, Takako Takeda, Rahul Nihalani, Sevgi Ugrase en Jerrold, en Jerrold, en Jerrold, en Jerrold, en Jerrold, en Jerrold, en Jerrold, en de Jerradni, Sevi, Sevgi, en "

Bronnen: