AI-gjennombrudd avslører lovende behandling for Rett syndrom

AI-gjennombrudd avslører lovende behandling for Rett syndrom

Rett syndrom er en ødeleggende sjelden genetisk barnelidelse som først og fremst rammer jenter. Bare 1 av 10 000 jenter blir født med det og langt færre gutter. Det er forårsaket av mutasjoner i MECP2-genet på X-kromosomet, noe som resulterer i et spekter av kognitive og fysiske svekkelser, inkludert gjentatte håndbevegelser, talevansker og anfall.

I tillegg til alvorlig svekkelse av nevrologiske funksjoner, som var i fokus for forskerne, forstyrrer Rett syndrom også funksjonene til mange ikke-nevrologiske organer, inkludert fordøyelsessystemet, muskel- og skjelettsystemet og immunsystemet. Denne kompleksiteten har gjort utviklingen av en effektiv kur som kan behandle sykdommen på tvers av flere vev som kan bli ekstremt utfordrende.

Nå har et svært tverrfaglig forskerteam ved Harvard Universitys WYSS Institute oppnådd et betydelig gjennombrudd ved å bruke en AI-drevet legemiddeloppdagelsesprosess kombinert med innovativ sykdomsmodellering. Studien deres identifiserte et medikament kjent som vorinostat som en lovende behandling for Rett syndrom, som viste sykdomsmodifiserende evner på tvers av flere nevronale og ikke-nevronale vev i prekliniske modeller av Rett syndrom som var overlegne trofletide, den eneste godkjente behandlingen for redningssyndrom. Resultatene vil bli publisert iKommunikasjonsmedisin.

Siden vorinostat allerede er godkjent av Food and Drug Administration (FDA) for å behandle en blodsykdom, var den WYSS-aktiverte oppstarten BioscosoSciences i stand til å avdekke at dette stoffet raskt blir brukt som en terapi for redningssyndrom. Unravel Biosciences' ledende pipeline-aktiva, RVL-001, er en proprietær formulering av vorinostat som nylig mottok en betegnelse for orphan drug fra FDA. Løsning vil sette i gang en proof-of-concept klinisk studie for å evaluere stoffets effekt og sikkerhet hos 15 kvinnelige pasienter med Rett syndrom i Colombia senere i år, og et "N-of-1" studiedesign for å evaluere ulike vorinostatbehandlinger innen individuelle pasienter, som vil adressere kompleksiteten til sykdommen og sjeldne sykdomssamfunn er mer hensiktsmessig Notoriet.

Identifisering og fremskritt av vorinostat som en potensiell første kurativ behandling for Rett syndrom ville ikke vært mulig uten vår unike AI-aktiverte beregningstilnærming til legemiddeloppdagelse og dens kombinasjon med en innovativ sykdomsmodell som etterligner egenskapene til Rett syndrom generelt. Denne nye målagnostiske tilnærmingen til medikamentoppdagelse har vist seg å være ekstremt rask og effektiv, og sammen med våre unike teknologimani-evner skaper den en modell for oss for å møte andre sykdommer med nådeløse behov som byr på tilsvarende enorme utfordringer. "

Donald Ingber, MD, Ph.D., seniorforfatter og Wyss grunnlegger

Ingber er også denJuda Folkman professor i vaskulærbiologived Harvard Medical School og Boston Children's Hospital ogHansjörg Wyss professor i biologisk inspirert ingeniørfagved Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences.

Et nytt paradigme for legemiddeloppdagelse

Nøkkelen til oppdagelsen av vorinostat som en potensiell Rett syndrom-terapi var WYSS Institutes beregningsmessige Nemocad-pipeline, som gjorde det mulig for teamet å forutsi medikamentkandidater basert ikke på et spesifikt sykdomsmålmolekyl - som de fleste tradisjonelle tilnærminger til medikamentoppdagelse - men på endringer som skjer gjennom hele genet -Nettverk på tvers av flere organsystemer i redning -Syncrom forekommer i redning. Richard Novak, Ph.D., den gang en stabsforsker på Ingber-teamet ved WYSS Institute og nå administrerende direktør for Unravel, og andre medlemmer av teamet utviklet Nemocad som en del av det WYSS-ledede DARPA Thor-prosjektet for å finne ut hvorfor noen pasienter var mer tolerante overfor patogener enn andre. Dette DARPA-finansierte prosjektet ledet veien til andre vellykkede demonstrasjoner av medikamentoppdagelse av WYSS Institute på tvers av ulike medisinske utfordringer, fra nevropsykiatri til kunstig dvalemodus.

Som et utgangspunkt for å utvikle behandling for hele det kliniske spekteret av symptomer som pasienter med RATT-sykdom oppleverXenopus laevisder de brukte CRISPR-genomteknologi for å lage forskjellige mutasjoner som inaktiverer MECP2-genet for å reflektere den forskjellige pasientpopulasjonen. De konstruerte rumpetrollene rekapitulerte en rekke kritiske trekk ved Rett syndrom, inkludert utviklings- og atferdsforsinkelser, anfall og tarm-, muskel- og hjerneabnormiteter. Viktigere, forskere ville være i stand til å analysere denne nye redningsmodellen for endringer i genuttrykk på tvers av flere organer som er assosiert med Rett syndrom-spesifikke nevrologiske og ikke-nevrologiske endringer i atferds- og vevsfunksjon.

Forskerne brukte deretter Nemocad for å sammenligne alle genuttrykksendringer som skjedde i mecp2-defekte rumpetroll sammenlignet med friske rumpetroll for å forutsi medikamentforbindelser fra en offentlig database kuratert av NIH som kunne reversere de patologiske endringene i de samme genuttrykksnettverkene. Lincs, som databasen kalles, inneholder genuttrykkssignaturer indusert av mer enn 19 800 legemiddelforbindelser i en rekke humane cellelinjer, inkludert legemidler som allerede er godkjent av FDA for å behandle andre sykdommer. Denne typen analyser overgår langt tradisjonell genekspresjonsanalyse, som bestemmer ekspresjonsendringene til individuelle gener eller mindre grupper av gener isolert fra alle andre endringer.

"Kritisk syke pasienter krever akselerert oppdagelse av nye behandlingsalternativer for deres underliggende sykdommer. Å beregne hvordan hele genekspresjonsnettverk endres på en samordnet måte gjorde det mulig for oss å forutsi hvilke medisiner som mest sannsynlig vil forstyrre det RET-spesifikke genekspresjonsnettverket i flere organer og uveilede prosjekter med Co-Funduster, sammen med Co-Co-Co-Co-Co-Cofuster, sammen med Co-Co-Co-Co-Co-Cofuster, og tilbake til den normale tilstanden, Co-Co-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuder-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Fundu, ble endret. "Vi gikk deretter fra en liste over anslåtte kandidateri silicodirekte validering av toppkandidateneIn vivoI vår rumpetrollmodell innen noen få uker, demonstrerer en effektiv metode for å identifisere tidligere ukjente terapeutiske mekanismer," la Novak til.

Vorinostat scoret høyest på listen og ga de sterkeste terapeutiske effektene i de genmanipulerte rumpetrollene, som viste imponerende reversering av sykdomsegenskapene deres på et helt organismisk nivå. Symptomer som anfall, uvanlige svømmebevegelser som ligner på repeterende oppførsel sett hos pasienter med Rett syndrom, og gastrointestinale og muskulære symptomer ble alle sterkt undertrykt av stoffet. Og vorinostat var mye mer effektivt til å undertrykke disse symptomene enn trofinetide.

"Viktig for sin oversettelse mot pasienter, reverserte vorinostat også konsekvent flere symptomer på Rett syndrom i en preklinisk musemodell, selv når det allerede var i full progresjon etter at symptomene ble utbedret. WYSS-stabsforsker som jobbet tett med Novak og Vigneault på Ingbers team. "Med noe ekstra formuleringsarbeid oppnådd som en betydelig terapeutisk behandling, oppnår også vorinostatiske resultater."

Nytt stoff, nye funn

Gjennom deres gennettverksspådommer og en dybdeanalyse av de molekylære og cellulære prosessene påvirket i mecp2-defekte rumpetroll og etter behandling med vorinostat, oppdaget forskerne en uventet drivkraft for sykdommen. MECP2 koder for et protein som regulerer uttrykket av hundrevis av gener. Dette skjer ved å binde seg til områder av DNA som bærer såkalte metylgrupper og danner komplekser med andre proteiner. En slik klasse av proteiner er kjent som histondeacetylaser (HDAC), som modifiserer andre proteiner ved å fjerne en annen liten kjemisk gruppe kjent som en acetylgruppe. Acetyleringsstatusen til proteiner som histoner og andre proteiner er feilregulert i Rett syndrom på grunn av inaktivering av MECP2.

Imidlertid redefinerte teamets studie i hele organismer dette synet fullstendig. De fant at i Rett syndrom-modeller, selv om histoner faktisk var underacetylert i hjerneceller, ble de overraskende overacetylert i andre vev som ble påvirket av sykdommen, for eksempel mage-tarmkanalen (GI). Viktigere, teamets nettverksanalyse hadde spådd at vorinostat også påvirket acetyleringen av A-tubulin, et protein som spiller en viktig rolle i nevrodegenerative lidelser og andre sykdommer. A-tubulin setter sammen ulike cytoskjelettstrukturer i celler som bidrar kritisk til deres funksjoner, for eksempel:

"I våre modeller ble A-tubulin i flimmerhår også hypoacetylert i hjernevev, men hyperacetylert i andre vev som for eksempel GI-kanalen, som korrelerte med tegn på funksjonelle abnormiteter, inkludert betennelse," sa Lin. "Vorinostat var i stand til å reversere dette dysregulerte A-tubulin-acetyleringsmønsteret i begge retninger, og viste oss at det må ha mål utover HDAC-familien som det er kjent for, og at Retts syndrom er forårsaket på tvers av flere organer av mekanismer som bør undersøkes videre."

Unravel Biosciences, grunnlagt av Novak og Vigneault, sammen med assosiert fakultetsmedlem Ingber og WYSS Institute, Michael Levin, Ph.D., bygger på vorinostat og teamets oppdagelse av en ny terapeutisk mekanisme for å skape det som kan være den første kurative terapien for en redningsterapi for å fremme en første pasient med pasienten. "Vi er glade for å nå kliniske faser etter denne raske oppdagelses- og utviklingsreisen og håper å påvirke livene til pasienter med Rett syndrom på enestående måter," sa Novak.

Studien ble også utført av Shruti Kaushal, Megan Sperry, Erica Gardner, Sahil Loomba, Kostyantyn Shcherbina, Vishal Keshari, Alexandre Dinis, Anish Vasan, Vasanth Chandrasekhar, Takako Takeda, Rahul Nihalani, Sevgi Ugrase og Jerrold, og Jerrold, og Jerrold og Jerrold. Jerrold, og Jerrold, og Jerrold, og Jerrold, og Jerradni, Sevi, Sevgi og "

Kilder: