Przełom w sztucznej inteligencji ujawnia obiecujące leczenie zespołu Retta

Przełom w sztucznej inteligencji ujawnia obiecujące leczenie zespołu Retta

Zespół Retta to wyniszczająca, rzadka choroba genetyczna wieku dziecięcego, która dotyka głównie dziewczynki. Rodzi się z nią tylko 1 na 10 000 dziewcząt i znacznie mniej chłopców. Jest spowodowana mutacjami w genie MECP2 na chromosomie X, skutkującymi szeregiem zaburzeń poznawczych i fizycznych, w tym powtarzalnymi ruchami rąk, trudnościami w mówieniu i drgawkami.

Oprócz ciężkiego upośledzenia funkcji neurologicznych, na którym skupiali się badacze, zespół Retta zaburza także funkcje wielu narządów nieneurologicznych, w tym układu trawiennego, mięśniowo-szkieletowego i odpornościowego. Ta złożoność sprawiła, że ​​opracowanie skutecznego leku, który może leczyć tę chorobę w wielu tkankach, stało się niezwykle trudne.

Obecnie wysoce multidyscyplinarny zespół badawczy w Instytucie WYSS Instytutu Harvarda osiągnął znaczący przełom, wykorzystując proces odkrywania leków oparty na sztucznej inteligencji w połączeniu z innowacyjnym modelowaniem chorób. W ich badaniu zidentyfikowano lek znany jako worinostat jako obiecujący lek w leczeniu zespołu Retta, który w przedklinicznych modelach zespołu Retta wykazał zdolności modyfikujące przebieg choroby w wielu tkankach neuronalnych i nieneuronalnych, które były skuteczniejsze od trofletydu, jedynego zatwierdzonego leku w leczeniu zespołu ratunkowego. Wyniki zostaną opublikowane wMedycyna komunikacji.

Ponieważ worinostat został już zatwierdzony przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do leczenia chorób krwi, start-up BioscosoSciences współpracujący z WYSS odkrył, że lek ten szybko jest stosowany w leczeniu zespołu ratunkowego. RVL-001, wiodący produkt firmy Unravel Biosciences, to zastrzeżony preparat worinostatu, który niedawno otrzymał od FDA oznaczenie leku sierocego. Rozwiązanie rozpoczęło jeszcze w tym roku badanie kliniczne weryfikujące koncepcję, mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa leku u 15 pacjentek z zespołem Retta w Kolumbii, a także projekt badania „N-z-1” mający na celu ocenę różnych metod leczenia worinostatem u poszczególnych pacjentów, które szerzej zajmie się złożonością choroby i społeczności cierpiących na rzadkie choroby. Bardziej odpowiedni jest rozgłos.

Identyfikacja i rozwój worinostatu jako potencjalnego pierwszego leku leczniczego na zespół Retta nie byłyby możliwe bez naszego unikalnego, opartego na sztucznej inteligencji podejścia obliczeniowego do odkrywania leków i jego połączenia z innowacyjnym modelem choroby, który ogólnie naśladuje cechy zespołu Retta. To nowe, niezależne od celu podejście do odkrywania leków okazało się niezwykle szybkie i skuteczne, a w połączeniu z naszymi wyjątkowymi możliwościami w zakresie manii technologicznej tworzy dla nas model radzenia sobie z innymi chorobami wymagającymi nieustannej potrzeby, które stanowią równie ogromne wyzwania. „

Donald Ingber, lekarz medycyny, starszy autor i dyrektor założyciel Wyss

Ingber też jest tym jedynymJuda Folkman Profesor biologii naczyńw Harvard Medical School i Bostońskim Szpitalu DziecięcymHansjörg Wyss Profesor inżynierii inspirowanej biologiąw Harvard School of Engineering and Applied Sciences im. Johna A. Paulsona.

Nowy paradygmat odkrywania leków

Kluczem do odkrycia worinostatu jako potencjalnej terapii zespołu Retta był opracowany przez Instytut WYSS obliczeniowy rurociąg Nemocad, który pozwolił zespołowi przewidzieć kandydatów na leki w oparciu nie o konkretną cząsteczkę docelową dla choroby – jak większość tradycyjnych metod odkrywania leków – ale na zmianach zachodzących w całym genie. Doktor Richard Novak, wówczas pracownik naukowy zespołu Ingber w WYSS Institute, a obecnie dyrektor generalny Unravel, wraz z innymi członkami zespołu opracowali Nemocad w ramach prowadzonego przez WYSS projektu DARPA Thor, aby dowiedzieć się, dlaczego niektórzy pacjenci byli bardziej tolerancyjni na patogeny niż inni. Ten finansowany przez DARPA projekt utorował drogę do innych udanych demonstracji odkrywania leków przez Instytut WYSS w różnorodnych wyzwaniach medycznych, od neuropsychiatrii po sztuczną hibernację.

Jako punkt wyjścia do opracowania leczenia pełnego spektrum objawów klinicznych doświadczanych przez pacjentów z chorobą RATTXenopus laevisw którym wykorzystali technologię inżynierii genomu CRISPR do stworzenia różnych mutacji inaktywujących gen MECP2, aby odzwierciedlić różną populację pacjentów. Skonstruowane kijanki odzwierciedlały szereg kluczowych cech zespołu Retta, w tym opóźnienie rozwoju i zachowania, drgawki oraz nieprawidłowości jelitowe, mięśniowe i mózgowe. Co ważne, badacze będą mogli przeanalizować ten nowy model ratunkowy pod kątem zmian w ekspresji genów w wielu narządach, które są powiązane ze specyficznymi dla zespołu Retta neurologicznymi i nieneurologicznymi zmianami w zachowaniu i funkcjonowaniu tkanek.

Następnie badacze wykorzystali Nemocad do porównania wszystkich zmian w ekspresji genów, które wystąpiły u kijanek z defektem mecp2 w porównaniu ze zdrowymi kijankami, aby przewidzieć na podstawie publicznej bazy danych opracowanej przez NIH związki lecznicze, które mogłyby odwrócić patologiczne zmiany w tych samych sieciach ekspresji genów. Baza danych Lincs zawiera sygnatury ekspresji genów indukowanej przez ponad 19 800 związków leczniczych w różnych ludzkich liniach komórkowych, w tym leki już zatwierdzone przez FDA do leczenia innych chorób. Ten typ analizy znacznie wykracza poza tradycyjną analizę ekspresji genów, która określa zmiany ekspresji poszczególnych genów lub mniejszych grup genów w oderwaniu od wszystkich innych zmian.

„Krytycznie chorzy pacjenci wymagają przyspieszonego odkrycia nowych możliwości leczenia chorób podstawowych. Obliczenie, w jaki sposób zmieniają się całe sieci ekspresji genów w skoordynowany sposób, pozwoliło nam przewidzieć, które leki najprawdopodobniej zaburzą specyficzną dla RET sieć ekspresji genów w wielu narządach. Dzięki niekierowanym projektom realizowanym we współpracy ze współfundusterem i Co-Co-Co-Cofusterem udało się przywrócić normalny stan i Co-Co-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuder-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Fundu, zostały zmienione. „Następnie wyszliśmy z listy przewidywanych kandydatóww krzemiebezpośrednia weryfikacja najlepszych kandydatówNa żywoW naszym modelu kijanki w ciągu kilku tygodni zademonstrujemy skuteczną metodę identyfikacji nieznanych wcześniej mechanizmów terapeutycznych” – dodał Novak.

Worinostat uzyskał najwyższe wyniki na liście i wywołał najsilniejsze efekty terapeutyczne u genetycznie zmodyfikowanych kijanek, które wykazały imponujące odwrócenie cech chorobowych na poziomie całego organizmu. Lek znacznie tłumił objawy, takie jak drgawki, nietypowe ruchy pływania podobne do powtarzalnych zachowań obserwowanych u pacjentów z zespołem Retta oraz objawy żołądkowo-jelitowe i mięśniowe. Worinostat był znacznie skuteczniejszy w tłumieniu tych objawów niż trofinetyd.

„Ważne ze względu na jego zastosowanie u pacjentów, worinostat również konsekwentnie odwracał kilka objawów zespołu Retta w przedklinicznym modelu mysim, nawet jeśli po ustąpieniu objawów nastąpił już pełny postęp. Naukowiec z personelu WYSS, który blisko współpracował z Novakiem i Vigneaultem w zespole Ingbera. „Dzięki dodatkowym pracom nad formułą worinostat osiągnął również te znaczące wyniki terapeutyczne w przypadku leczenia doustnego”.

Nowy lek, nowe odkrycia

Dzięki przewidywaniom sieci genów oraz dogłębnej analizie procesów molekularnych i komórkowych zachodzących u kijanek z defektem mecp2 oraz po leczeniu worinostatem naukowcy odkryli nieoczekiwaną siłę napędową choroby. MECP2 koduje białko regulujące ekspresję setek genów. Dzieje się tak poprzez wiązanie się z regionami DNA, które niosą tzw. grupy metylowe i tworzą kompleksy z innymi białkami. Jedną z takich klas białek są deacetylazy histonowe (HDAC), które modyfikują inne białka poprzez usuwanie innej małej grupy chemicznej, znanej jako grupa acetylowa. Stan acetylacji białek, takich jak histony i inne białka, jest w zespole Retta błędnie regulowany z powodu inaktywacji MECP2.

Jednak badania zespołu na całych organizmach całkowicie przedefiniowały ten pogląd. Odkryli, że w modelach zespołu Retta, chociaż histony w rzeczywistości były niedoacetylowane w komórkach mózgowych, zaskakująco były one nadmiernie acetylowane w innych tkankach dotkniętych chorobą, takich jak przewód żołądkowo-jelitowy. Co ważne, analiza sieci przeprowadzona przez zespół przewidywała, że ​​worinostat wpływa również na acetylację A-tubuliny, białka odgrywającego ważną rolę w zaburzeniach neurodegeneracyjnych i innych chorobach. A-tubulina łączy w komórkach różne struktury cytoszkieletowe, które odgrywają kluczową rolę w ich funkcjach, takich jak:

„W naszych modelach A-tubulina w rzęskach była również hipoacetylowana w tkance mózgowej, ale hiperacetylowana w innych tkankach, takich jak przewód pokarmowy, co korelowało z oznakami nieprawidłowości funkcjonalnych, w tym zapalenia” – powiedział Lin. „Vorinostat był w stanie odwrócić ten rozregulowany wzór acetylacji A-tubuliny w obu kierunkach, pokazując nam, że musi mieć cele wykraczające poza rodzinę HDAC, z której jest znany, oraz że zespół Retta jest powodowany przez wiele narządów na podstawie mechanizmów, które należy dokładniej zbadać”.

Firma Unravel Biosciences, założona przez Novaka i Vigneaulta, wraz z członkiem wydziału Ingberem i dr Michaelem Levinem z Instytutu WYSS, opiera się na worinostacie i odkryciu przez zespół nowego mechanizmu terapeutycznego, aby stworzyć coś, co może być pierwszą terapią leczniczą w ramach terapii ratunkowej, która umożliwi promowanie pierwszego pacjenta razem z pacjentem. „Jesteśmy podekscytowani wejściem w fazę kliniczną po tej szybkiej podróży odkryć i rozwoju i mamy nadzieję, że będziemy mogli wpłynąć na życie pacjentów z zespołem Retta w bezprecedensowy sposób” – powiedział Novak.

Badanie przeprowadzili także Shruti Kaushal, Megan Sperry, Erica Gardner, Sahil Loomba, Kostyantyn Shcherbina, Vishal Keshari, Alexandre Dinis, Anish Vasan, Vasanth Chandrasekhar, Takako Takeda, Rahul Nihalani, Sevgi Ugrase, Jerrold, Jerrold i Jerrold oraz Jerrold, i Jerrold, i Jerrold, i Jerrold, i Jerradni, Sevi, Sevgi i „

Źródła: