Avanço da IA ​​revela tratamento promissor para a síndrome de Rett

Avanço da IA ​​revela tratamento promissor para a síndrome de Rett

A síndrome de Rett é uma doença genética rara e devastadora da infância que afeta principalmente meninas. Apenas 1 em cada 10.000 meninas nasce com a doença e muito menos meninos. É causada por mutações no gene MECP2 no cromossomo X, resultando em um espectro de deficiências cognitivas e físicas, incluindo movimentos repetitivos das mãos, dificuldades de fala e convulsões.

Além do comprometimento grave das funções neurológicas, que foi o foco dos pesquisadores, a síndrome de Rett também perturba as funções de muitos órgãos não neurológicos, incluindo os sistemas digestivo, músculo-esquelético e imunológico. Essa complexidade tornou o desenvolvimento de uma cura eficaz que pode tratar a doença em vários tecidos, capaz de se tornar extremamente desafiador.

Agora, uma equipe de pesquisa altamente multidisciplinar do Instituto WYSS da Universidade de Harvard alcançou um avanço significativo ao usar um processo de descoberta de medicamentos baseado em IA combinado com modelagem inovadora de doenças. O estudo identificou um medicamento conhecido como vorinostat como um tratamento promissor para a síndrome de Rett, que demonstrou capacidades modificadoras da doença em múltiplos tecidos neuronais e não neuronais em modelos pré-clínicos da síndrome de Rett que foram superiores ao trofletide, o único tratamento aprovado para a síndrome de resgate. Os resultados serão publicados emMedicina da comunicação.

Como o vorinostat já foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para tratar uma doença sanguínea, a startup BioscosoSciences, habilitada para WYSS, conseguiu desvendar que este medicamento está sendo rapidamente usado como terapia para a síndrome de resgate. O principal ativo de pipeline da Unravel Biosciences, RVL-001, é uma formulação proprietária de vorinostat que recentemente recebeu a designação de medicamento órfão do FDA. A Resolving iniciará um ensaio clínico de prova de conceito para avaliar a eficácia e segurança do medicamento em 15 pacientes do sexo feminino com síndrome de Rett na Colômbia ainda este ano, e um desenho de estudo "N-de-1" para avaliar diferentes tratamentos com vorinostat em pacientes individuais, que abordará a complexidade da doença e das comunidades de doenças raras de forma mais ampla. A notoriedade é mais apropriada.

A identificação e o avanço do vorinostat como um potencial primeiro tratamento curativo para a síndrome de Rett não teriam sido possíveis sem a nossa abordagem computacional única habilitada para IA para a descoberta de medicamentos e sua combinação com um modelo de doença inovador que imita as características da síndrome de Rett em geral. Esta nova abordagem independente do alvo para a descoberta de medicamentos provou ser extremamente rápida e eficaz e, juntamente com as nossas capacidades únicas de mania tecnológica, cria um modelo para abordarmos outras doenças de necessidade implacável que apresentam desafios igualmente enormes. “

Donald Ingber, MD, Ph.D., autor sênior e diretor fundador da Wyss

Ingber também é aqueleJuda Folkman Professora de Biologia Vascularna Harvard Medical School e no Boston Children's Hospital e noHansjörg Wyss Professor de Engenharia de Inspiração Biológicana Escola de Engenharia e Ciências Aplicadas de Harvard John A. Paulson.

Um novo paradigma para a descoberta de medicamentos

A chave para a descoberta do vorinostat como uma terapia potencial para a síndrome de Rett foi o pipeline computacional Nemocad do Instituto WYSS, que permitiu à equipe prever candidatos a medicamentos com base não em uma molécula alvo específica da doença - como a maioria das abordagens tradicionais de descoberta de medicamentos - mas em mudanças que ocorrem em todo o gene -Rede em vários sistemas de órgãos no resgate -O sincrom ocorre em sistemas de resgate. Richard Novak, Ph.D., então cientista da equipe Ingber do Instituto WYSS e agora CEO da Unravel, e outros membros da equipe desenvolveram o Nemocad como parte do projeto DARPA Thor liderado pelo WYSS para descobrir por que alguns pacientes eram mais tolerantes aos patógenos do que outros. Este projeto financiado pela DARPA abriu caminho para outras demonstrações bem-sucedidas de descoberta de medicamentos pelo Instituto WYSS em diversos desafios médicos, desde a neuropsiquiatria até a hibernação artificial.

Como ponto de partida para o desenvolvimento de tratamento para todo o espectro clínico de sintomas apresentados por pacientes com doença RATTXenopus laevisno qual usaram a tecnologia de engenharia do genoma CRISPR para criar diferentes mutações que inativam o gene MECP2 para refletir as diferentes populações de pacientes. Os girinos construídos recapitularam uma série de características críticas da síndrome de Rett, incluindo atraso no desenvolvimento e comportamento, convulsões e anormalidades intestinais, musculares e cerebrais. É importante ressaltar que os pesquisadores seriam capazes de analisar este novo modelo de resgate para alterações na expressão genética em vários órgãos que estão associadas a alterações neurológicas e não neurológicas específicas da síndrome de Rett na função comportamental e tecidual.

Os pesquisadores então usaram o Nemocad para comparar todas as alterações de expressão genética que ocorreram em girinos com defeito em mecp2 em comparação com girinos saudáveis ​​para prever compostos de drogas de um banco de dados público com curadoria do NIH que poderia reverter as alterações patológicas nas mesmas redes de expressão genética. Lincs, como é chamada a base de dados, contém assinaturas de expressão genética induzidas por mais de 19.800 compostos de medicamentos numa variedade de linhas celulares humanas, incluindo medicamentos já aprovados pela FDA para tratar outras doenças. Este tipo de análise excede em muito a análise tradicional de expressão genética, que determina as alterações de expressão de genes individuais ou grupos menores de genes isoladamente de todas as outras alterações.

"Pacientes gravemente enfermos exigem descoberta acelerada de novas opções de tratamento para suas doenças subjacentes. Calcular como todas as redes de expressão gênica mudam de maneira concertada nos permitiu prever quais medicamentos têm maior probabilidade de interromper a rede de expressão gênica específica do RET em vários órgãos e projetos não guiados com Co-Funduster, junto com Co-Co-Co-Co-Cofuster, de volta ao estado normal e ao Co-Co-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuder-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Fundu, foram alterados. “Passamos então de uma lista de candidatos previstosin silicovalidação direta dos melhores candidatosIn vivoEm nosso modelo de girino, dentro de algumas semanas, demonstrando um método eficiente para identificar mecanismos terapêuticos anteriormente desconhecidos", acrescentou Novak.

O Vorinostat obteve a pontuação mais alta na lista e produziu os efeitos terapêuticos mais fortes nos girinos geneticamente modificados, que mostraram uma reversão impressionante das características da doença em todo o nível do organismo. Sintomas como convulsões, movimentos incomuns de natação semelhantes ao comportamento repetitivo observado em pacientes com síndrome de Rett e sintomas gastrointestinais e musculares foram todos bastante suprimidos pela droga. E o vorinostat foi muito mais eficaz na supressão destes sintomas do que a trofinetida.

“Importante por sua tradução para os pacientes, o vorinostat também reverteu consistentemente vários sintomas da síndrome de Rett em um modelo pré-clínico de camundongo, mesmo quando já estava em plena progressão após os sintomas terem sido remediados. Cientista da equipe WYSS que trabalhou em estreita colaboração com Novak e Vigneault na equipe de Ingber.

Novo medicamento, novas descobertas

Através de suas previsões de redes genéticas e de uma análise aprofundada dos processos moleculares e celulares afetados em girinos com defeito em mecp2 e após o tratamento com vorinostat, os pesquisadores descobriram uma força motriz inesperada da doença. MECP2 codifica uma proteína que regula a expressão de centenas de genes. Isso acontece pela ligação a regiões do DNA que carregam os chamados grupos metil e formam complexos com outras proteínas. Uma dessas classes de proteínas é conhecida como histona desacetilases (HDAC), que modificam outras proteínas removendo outro pequeno grupo químico conhecido como grupo acetil. O estado de acetilação de proteínas como histonas e outras proteínas é mal regulado na síndrome de Rett devido à inativação do MECP2.

No entanto, o estudo da equipa em organismos inteiros redefiniu completamente esta visão. Eles descobriram que nos modelos da síndrome de Rett, embora as histonas estivessem realmente subacetiladas nas células cerebrais, elas eram surpreendentemente superacetiladas em outros tecidos afetados pela doença, como o trato gastrointestinal (GI). É importante ressaltar que a análise de rede da equipe previu que o vorinostat também afetava a acetilação da A-tubulina, uma proteína que desempenha um papel importante em distúrbios neurodegenerativos e outras doenças. A A-tubulina monta várias estruturas do citoesqueleto nas células que contribuem criticamente para suas funções, tais como:

“Em nossos modelos, a A-tubulina nos cílios também foi hipoacetilada no tecido cerebral, mas hiperacetilada em outros tecidos, como o trato gastrointestinal, o que se correlacionou com sinais de anormalidades funcionais, incluindo inflamação”, disse Lin. “O Vorinostat foi capaz de reverter esse padrão desregulado de acetilação da tubulina A em ambas as direções, mostrando-nos que deve ter alvos além da família HDAC pela qual é conhecido e que a síndrome de Rett é causada em múltiplos órgãos por mecanismos que devem ser mais investigados.”

A Unravel Biosciences, fundada por Novak e Vigneault, juntamente com o membro associado do corpo docente Ingber e o WYSS Institute, Michael Levin, Ph.D., está se baseando no vorinostat e na descoberta da equipe de um novo mecanismo terapêutico para criar o que pode ser a primeira terapia curativa para uma terapia de resgate para promover um primeiro paciente com o paciente. “Estamos entusiasmados por alcançar as fases clínicas após esta rápida jornada de descoberta e desenvolvimento e esperamos impactar a vida dos pacientes com síndrome de Rett de maneiras sem precedentes”, disse Novak.

O estudo também foi conduzido por Shruti Kaushal, Megan Sperry, Erica Gardner, Sahil Loomba, Kostyantyn Shcherbina, Vishal Keshari, Alexandre Dinis, Anish Vasan, Vasanth Chandrasekhar, Takako Takeda, Rahul Nihalani, Sevgi Ugrase e Jerrold, e Jerrold, e Jerrold, e Jerrold, e Jerrold, e Jerrold, e Jerrold, e os Jerradni, Sevi, Sevgi, e "

Fontes: