Descoperirea AI dezvăluie un tratament promițător pentru sindromul Rett

Descoperirea AI dezvăluie un tratament promițător pentru sindromul Rett

Sindromul Rett este o tulburare genetică rară devastatoare a copilăriei care afectează în principal fetele. Doar 1 din 10.000 de fete se naște cu ea și mult mai puțini băieți. Este cauzată de mutații ale genei MECP2 de pe cromozomul X, ducând la un spectru de deficiențe cognitive și fizice, inclusiv mișcări repetitive ale mâinii, dificultăți de vorbire și convulsii.

Pe lângă afectarea severă a funcțiilor neurologice, care a fost în centrul atenției cercetătorilor, sindromul Rett perturbă și funcțiile multor organe non-neurologice, inclusiv sistemul digestiv, musculo-scheletal și imunitar. Această complexitate a făcut ca dezvoltarea unui remediu eficient care poate trata boala în mai multe țesuturi capabile să devină extrem de provocatoare.

Acum, o echipă de cercetare extrem de multidisciplinară de la Institutul WYSS de la Universitatea Harvard a realizat un progres semnificativ prin utilizarea unui proces de descoperire a medicamentelor bazat pe inteligență artificială, combinat cu modelarea inovatoare a bolii. Studiul lor a identificat un medicament cunoscut sub numele de vorinostat ca un tratament promițător pentru sindromul Rett, care a demonstrat abilități de modificare a bolii în mai multe țesuturi neuronale și non-neuronale în modele preclinice ale sindromului Rett care au fost superioare trofletidei, singurul tratament aprobat pentru sindromul de salvare. Rezultatele vor fi publicate înMedicina comunicarii.

Deoarece vorinostat a fost deja aprobat de Food and Drug Administration (FDA) pentru a trata o tulburare de sânge, startup-ul BioscosoSciences activat de WYSS a reușit să dezvăluie că acest medicament este rapid utilizat ca terapie pentru sindromul de salvare. Unravel Biosciences-ul principal al conductei, RVL-001, este o formulare proprie de vorinostat care a primit recent o desemnare de medicament orfan de la FDA. Resolving va iniția un studiu clinic de dovadă a conceptului pentru a evalua eficacitatea și siguranța medicamentului la 15 paciente de sex feminin cu sindrom Rett în Columbia la sfârșitul acestui an și un design de studiu „N-of-1” pentru a evalua diferite tratamente cu vorinostat în cadrul pacienților individuali, care va aborda complexitatea bolii și comunitățile de boli rare în general. Notorietatea este mai adecvată.

Identificarea și avansarea vorinostatului ca un potențial prim tratament curativ pentru sindromul Rett nu ar fi fost posibile fără abordarea noastră computațională unică, activată de AI, pentru descoperirea medicamentelor și combinarea acesteia cu un model inovator de boală care imită caracteristicile sindromului Rett în general. Această nouă abordare țintă-agnostică a descoperirii de medicamente s-a dovedit a fi extrem de rapidă și eficientă și, împreună cu capacitățile noastre unice de manie tehnologică, creează un model pentru noi pentru a aborda alte boli de nevoie necruțătoare care prezintă provocări la fel de enorme. „

Donald Ingber, MD, Ph.D., autor principal și director fondator Wyss

Ingber este și elJuda Folkman profesor de biologie vascularăla Harvard Medical School și la Spitalul de Copii din Boston și laHansjörg Wyss profesor de inginerie de inspirație biologicăla Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences.

O nouă paradigmă pentru descoperirea medicamentelor

Cheia descoperirii vorinostatului ca terapie potențială a sindromului Rett a fost conducta computațională Nemocad a Institutului WYSS, care a permis echipei să prezică candidați la medicamente nu pe baza unei molecule țintă a bolii specifice - ca majoritatea abordărilor tradiționale de descoperire a medicamentelor - ci pe schimbările care au loc în întreaga genă - Rețeaua prin mai multe sisteme de organe în salvare - Syncrom are loc în sistemele de salvare. Richard Novak, Ph.D., apoi om de știință al echipei Ingber de la Institutul WYSS și acum CEO al Unravel, și alți membri ai echipei au dezvoltat Nemocad ca parte a proiectului DARPA Thor condus de WYSS pentru a afla de ce unii pacienți erau mai toleranți la agenți patogeni decât alții. Acest proiect finanțat de DARPA a condus către alte demonstrații de succes de descoperire a medicamentelor de către Institutul WYSS în diverse provocări medicale, de la neuropsihiatrie până la hibernarea artificială.

Ca punct de plecare pentru dezvoltarea tratamentului pentru întregul spectru clinic de simptome experimentate de pacienții cu boala RATTXenopus laevisîn care au folosit tehnologia de inginerie a genomului CRISPR pentru a crea diferite mutații care inactivează gena MECP2 pentru a reflecta populația diferită de pacienți. Mormolocii construiți au recapitulat o serie de caracteristici critice ale sindromului Rett, inclusiv întârzierea dezvoltării și comportamentale, convulsii și anomalii intestinale, musculare și cerebrale. Important, cercetătorii ar fi capabili să analizeze acest nou model de salvare pentru modificări ale expresiei genelor în mai multe organe care sunt asociate cu modificările neurologice și non-neurologice specifice sindromului Rett în funcția comportamentală și tisulară.

Cercetătorii au folosit apoi Nemocad pentru a compara toate modificările expresiei genelor care au avut loc la mormolocii cu mecp2-defect în comparație cu mormolocii sănătoși pentru a prezice compușii de medicamente dintr-o bază de date publică organizată de NIH care ar putea inversa modificările patologice în aceleași rețele de expresie genetică. Lincs, așa cum este numită baza de date, conține semnături de expresie genetică induse de peste 19.800 de compuși de medicamente într-o varietate de linii celulare umane, inclusiv medicamente deja aprobate de FDA pentru a trata alte boli. Acest tip de analiză depășește cu mult analiza tradițională a expresiei genelor, care determină modificările de expresie ale genelor individuale sau ale unor grupuri mai mici de gene, izolat de toate celelalte modificări.

„Pacienții grav bolnavi necesită descoperirea accelerată a unor noi opțiuni de tratament pentru bolile lor subiacente. Calculul modului în care se schimbă întreaga rețea de expresie a genelor într-o manieră concertată ne-a permis să prezicem care medicamente sunt cel mai probabil să perturbe rețeaua de expresie a genelor specifice RET în mai multe organe și proiecte nedirijate cu Co-Funduster, împreună cu Co-Co-Co-Co-Co-Fuster și Co-Co-Cofuster, înapoi la starea normală. Co-Co-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuder-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Fundu, au fost schimbate. „Apoi am plecat de la o listă de candidați anticipațiin silicovalidarea directă a candidaților de topIn vivoÎn modelul nostru de mormoloc în câteva săptămâni, demonstrând o metodă eficientă pentru identificarea mecanismelor terapeutice necunoscute anterior”, a adăugat Novak.

Vorinostat a obținut cel mai mare punctaj de pe listă și a produs cele mai puternice efecte terapeutice la mormolocii modificați genetic, care au arătat o inversare impresionantă a caracteristicilor bolii lor la nivel organismic întreg. Simptomele precum convulsii, mișcări neobișnuite de înot similare cu comportamentul repetitiv observate la pacienții cu sindrom Rett și simptomele gastrointestinale și musculare au fost toate suprimate în mare măsură de medicament. Și vorinostat a fost mult mai eficient în suprimarea acestor simptome decât trofinetida.

„Important pentru traducerea sa către pacienți, vorinostat a inversat în mod constant câteva simptome ale sindromului Rett într-un model preclinic de șoarece, chiar și atunci când era deja în progresie completă după ce simptomele au fost remediate.

Medicament nou, descoperiri noi

Prin predicțiile rețelei lor genetice și o analiză aprofundată a proceselor moleculare și celulare afectate la mormolocii cu mecp2-defect și după tratamentul cu vorinostat, cercetătorii au descoperit o forță motrice neașteptată a bolii. MECP2 codifică o proteină care reglează expresia a sute de gene. Acest lucru se întâmplă prin legarea de regiuni ale ADN-ului care poartă așa-numitele grupări metil și formează complexe cu alte proteine. O astfel de clasă de proteine ​​este cunoscută sub denumirea de histone deacetilaze (HDAC), care modifică alte proteine ​​prin îndepărtarea unui alt grup chimic mic cunoscut sub numele de grupare acetil. Starea de acetilare a proteinelor, cum ar fi histonele și alte proteine, este reglată greșit în sindromul Rett din cauza inactivării MECP2.

Cu toate acestea, studiul echipei în organisme întregi a redefinit complet această viziune. Ei au descoperit că, în modelele cu sindrom Rett, deși histonele au fost de fapt sub-acetilate în celulele creierului, au fost surprinzător de supra-acetilate în alte țesuturi afectate de boală, cum ar fi tractul gastrointestinal (GI). Foarte important, analiza rețelei a echipei a prezis că vorinostat a afectat și acetilarea tubulinei A, o proteină care joacă un rol important în tulburările neurodegenerative și alte boli. A-tubulina asamblează diferite structuri citoscheletice în celule care contribuie în mod critic la funcțiile lor, cum ar fi:

„În modelele noastre, tubulina A din cili a fost, de asemenea, hipoacetilată în țesutul cerebral, dar hiperacetilată în alte țesuturi, cum ar fi tractul gastro-intestinal, care s-a corelat cu semne de anomalii funcționale, inclusiv inflamație”, a spus Lin. „Vorinostat a reușit să inverseze acest model dereglat de acetilare A-tubulinei în ambele direcții, arătându-ne că trebuie să aibă ținte dincolo de familia HDAC pentru care este cunoscut și că sindromul Rett este cauzat în mai multe organe prin mecanisme care ar trebui investigate în continuare.”

Unravel Biosciences, fondată de Novak și Vigneault, împreună cu profesorul asociat Ingber și Institutul WYSS, Michael Levin, Ph.D., se bazează pe vorinostat și pe descoperirea echipei a unui nou mecanism terapeutic pentru a crea ceea ce ar putea fi prima terapie curativă pentru o terapie de salvare pentru a promova primul pacient cu pacientul. „Suntem încântați să ajungem la fazele clinice după această călătorie rapidă de descoperire și dezvoltare și sperăm să influențăm viețile pacienților cu sindrom Rett în moduri fără precedent”, a spus Novak.

Studiul a fost realizat și de Shruti Kaushal, Megan Sperry, Erica Gardner, Sahil Loomba, Kostyantyn Shcherbina, Vishal Keshari, Alexandre Dinis, Anish Vasan, Vasanth Chandrasekhar, Takako Takeda, Rahul Nihalani, Sevgi Ugrase și Jerrold, și Jerrold și Jerrold, și Jerrold, și Jerrold și Jerrold și Jerrold și Jerradni, Sevi, Sevgi și "

Surse: