Prielom AI odhaľuje sľubnú liečbu Rettovho syndrómu

Prielom AI odhaľuje sľubnú liečbu Rettovho syndrómu

Rettov syndróm je zničujúca zriedkavá genetická porucha v detstve, ktorá postihuje predovšetkým dievčatá. Narodí sa s ním len 1 z 10 000 dievčat a oveľa menej chlapcov. Je to spôsobené mutáciami v géne MECP2 na chromozóme X, čo vedie k spektru kognitívnych a fyzických porúch vrátane opakujúcich sa pohybov rúk, ťažkostí s rečou a záchvatov.

Okrem závažného poškodenia neurologických funkcií, na ktoré sa výskumníci zamerali, Rettov syndróm narúša aj funkcie mnohých neneurologických orgánov vrátane tráviaceho, muskuloskeletálneho a imunitného systému. Táto zložitosť viedla k vývoju účinného lieku, ktorý dokáže liečiť chorobu vo viacerých tkanivách, ktoré môžu byť mimoriadne náročné.

Teraz vysoko multidisciplinárny výskumný tím na inštitúte WYSS na Harvardskej univerzite dosiahol významný prielom pomocou procesu objavovania liekov riadeného AI v kombinácii s inovatívnym modelovaním chorôb. Ich štúdia identifikovala liek známy ako vorinostat ako sľubnú liečbu Rettovho syndrómu, ktorý preukázal schopnosť modifikovať ochorenie vo viacerých neurónových a neurónových tkanivách v predklinických modeloch Rettovho syndrómu, ktoré boli lepšie ako trofletid, jediná schválená liečba záchranného syndrómu. Výsledky budú zverejnené vKomunikačná medicína.

Keďže vorinostat už bol schválený Úradom pre potraviny a liečivá (FDA) na liečbu krvných porúch, startup BioscosoSciences s podporou WYSS dokázal odhaliť, že tento liek sa rýchlo používa ako terapia záchranného syndrómu. Vedúci plynovod Unravel Biosciences, RVL-001, je patentovaná formulácia vorinostatu, ktorá nedávno získala označenie lieku na ojedinelé ochorenia od FDA. Vyriešenie iniciuje klinickú skúšku proof-of-concept klinickej štúdie na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti lieku u 15 pacientok s Rettovým syndrómom v Kolumbii neskôr v tomto roku a návrh štúdie „N-z-1“ na vyhodnotenie rôznych liečebných postupov vorinostatom u jednotlivých pacientov, ktorý sa bude zaoberať komplexnosťou ochorenia a komunitami zriedkavých chorôb v širšom zmysle. Notoriet je vhodnejší.

Identifikácia a pokrok vorinostatu ako potenciálnej prvej liečebnej liečby Rettovho syndrómu by neboli možné bez nášho jedinečného výpočtového prístupu k objavovaniu liekov s podporou AI a jeho kombinácie s inovatívnym modelom choroby, ktorý napodobňuje charakteristiky Rettovho syndrómu vo všeobecnosti. Tento nový agnostický prístup k objavovaniu liekov sa ukázal ako mimoriadne rýchly a efektívny a spolu s našimi jedinečnými schopnosťami technologickej mánie nám vytvára model na riešenie iných chorôb neutíchajúcej potreby, ktoré predstavujú podobne obrovské výzvy. “

Donald Ingber, MD, Ph.D., hlavný autor a zakladajúci riaditeľ Wyss

Ingber je tiež takáJuda Folkman profesor vaskulárnej biológiena Harvard Medical School a Boston Children's Hospital aHansjörg Wyss profesor biologicky inšpirovaného inžinierstvana Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences.

Nová paradigma pre objavovanie drog

Kľúčom k objavu vorinostatu ako potenciálnej terapie Rettovho syndrómu bol výpočtový kanál Nemocad Inštitútu WYSS, ktorý tímu umožnil predpovedať kandidátov liekov na základe špecifickej cieľovej molekuly choroby - ako väčšina tradičných prístupov k objavovaniu liekov - ale na zmenách vyskytujúcich sa v celom géne - Sieť medzi viacerými orgánovými systémami pri záchrane - Synchrom sa vyskytuje v záchranných systémoch. Richard Novak, Ph.D., vtedajší vedecký pracovník v tíme Ingber v Inštitúte WYSS a teraz generálny riaditeľ spoločnosti Unravel, a ďalší členovia tímu vyvinuli Nemocad ako súčasť projektu DARPA Thor pod vedením WYSS, aby zistili, prečo niektorí pacienti boli tolerantnejší voči patogénom ako iní. Tento projekt financovaný DARPA viedol k ďalším úspešným demonštráciám objavovania liekov inštitútom WYSS naprieč rôznymi medicínskymi výzvami, od neuropsychiatrie až po umelú hibernáciu.

Ako východiskový bod pre vývoj liečby pre celé klinické spektrum symptómov, ktoré pociťujú pacienti s RATT chorobouXenopus laevisv ktorej použili technológiu genómového inžinierstva CRISPR na vytvorenie rôznych mutácií, ktoré inaktivujú gén MECP2, aby odrážali rôznu populáciu pacientov. Skonštruované pulce rekapitulovali množstvo kritických znakov Rettovho syndrómu, vrátane oneskorenia vývoja a správania, záchvatov a abnormalít čriev, svalov a mozgu. Dôležité je, že výskumníci by boli schopní analyzovať tento nový záchranný model pre zmeny v génovej expresii vo viacerých orgánoch, ktoré sú spojené s neurologickými a neneurologickými zmenami v behaviorálnych a tkanivových funkciách špecifických pre Rettov syndróm.

Výskumníci potom použili Nemocad na porovnanie všetkých zmien génovej expresie, ktoré sa vyskytli u pulcov s defektom mecp2 v porovnaní so zdravými pulcami, aby predpovedali zlúčeniny liekov z verejnej databázy spravovanej NIH, ktoré by mohli zvrátiť patologické zmeny v rovnakých sieťach génovej expresie. Lincs, ako sa databáza nazýva, obsahuje podpisy génovej expresie vyvolané viac ako 19 800 liečivými zlúčeninami v rôznych ľudských bunkových líniách, vrátane liekov, ktoré už FDA schválil na liečbu iných chorôb. Tento typ analýzy ďaleko prevyšuje tradičnú analýzu génovej expresie, ktorá určuje zmeny expresie jednotlivých génov alebo menších skupín génov izolovane od všetkých ostatných zmien.

"Kriticky chorí pacienti vyžadujú urýchlené objavovanie nových možností liečby ich základných ochorení. Výpočet toho, ako sa celé siete génovej expresie menia koordinovaným spôsobom, nám umožnil predpovedať, ktoré lieky s najväčšou pravdepodobnosťou narušia sieť génovej expresie špecifickej pre RET vo viacerých orgánoch a neriadené projekty s Co-Funduster, spolu s Co-Co-Co-Co-Cofuster, späť do normálneho stavu a Co-Co-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuder-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Fundu, boli zmenené. „Potom sme vyšli zo zoznamu predpokladaných kandidátovin silicopriame potvrdenie najlepších kandidátovIn vivoV našom pulcovom modeli v priebehu niekoľkých týždňov, čo demonštruje účinnú metódu na identifikáciu predtým neznámych terapeutických mechanizmov,“ dodal Novak.

Vorinostat dosiahol najvyššie skóre v zozname a mal najsilnejšie terapeutické účinky u geneticky upravených pulcov, ktoré preukázali pôsobivé zvrátenie charakteristík ich chorôb na úrovni celého organizmu. Symptómy, ako sú záchvaty, nezvyčajné pohyby pri plávaní podobné opakovanému správaniu pozorovanému u pacientov s Rettovým syndrómom, a gastrointestinálne a svalové symptómy boli liekom výrazne potlačené. A vorinostat bol oveľa účinnejší pri potláčaní týchto symptómov ako trofinetid.

"Vorinostat, ktorý je dôležitý pre jeho prenos smerom k pacientom, tiež dôsledne zvrátil niekoľko symptómov Rettovho syndrómu na predklinickom myšom modeli, aj keď už bol v plnej progresii po odstránení symptómov. Vedec WYSS, ktorý úzko spolupracoval s Novakom a Vigneaultom v Ingberovom tíme. "S určitou dodatočnou prácou na formulácii dosiahol vorinostat aj tieto významné terapeutické výsledky ako orálna liečba."

Nový liek, nové poznatky

Prostredníctvom predpovedí génovej siete a hĺbkovej analýzy molekulárnych a bunkových procesov ovplyvnených u pulcov s defektom mecp2 a po liečbe vorinostatom vedci objavili neočakávanú hnaciu silu choroby. MECP2 kóduje proteín, ktorý reguluje expresiu stoviek génov. To sa deje väzbou na oblasti DNA, ktoré nesú takzvané metylové skupiny a tvoria komplexy s inými proteínmi. Jedna takáto trieda proteínov je známa ako históndeacetylázy (HDAC), ktoré modifikujú iné proteíny odstránením ďalšej malej chemickej skupiny známej ako acetylová skupina. Stav acetylácie proteínov, ako sú históny a iné proteíny, je pri Rettovom syndróme nesprávne regulovaný v dôsledku inaktivácie MECP2.

Štúdia tímu na celých organizmoch však tento pohľad úplne predefinovala. Zistili, že v modeloch Rettovho syndrómu, hoci históny boli v skutočnosti nedostatočne acetylované v mozgových bunkách, boli prekvapivo nadmerne acetylované v iných tkanivách postihnutých chorobou, ako je gastrointestinálny (GI) trakt. Dôležité je, že tímová sieťová analýza predpovedala, že vorinostat ovplyvnil aj acetyláciu A-tubulínu, proteínu, ktorý hrá dôležitú úlohu pri neurodegeneratívnych poruchách a iných ochoreniach. A-tubulín zhromažďuje rôzne cytoskeletálne štruktúry v bunkách, ktoré kriticky prispievajú k ich funkciám, ako napríklad:

"V našich modeloch bol A-tubulín v riasinkách tiež hypoacetylovaný v mozgovom tkanive, ale hyperacetylovaný v iných tkanivách, ako je GI trakt, čo korelovalo so známkami funkčných abnormalít vrátane zápalu, " povedal Lin. "Vorinostat dokázal zvrátiť tento dysregulovaný model acetylácie A-tubulínu v oboch smeroch, čo nám ukazuje, že musí mať ciele mimo rodiny HDAC, o ktorej je známy, a že Rettov syndróm je spôsobený vo viacerých orgánoch mechanizmami, ktoré by sa mali ďalej skúmať."

Unravel Biosciences, ktorú založili Novak a Vigneault, spolu s pridruženým členom fakulty Ingberom a inštitútom WYSS, Michaelom Levinom, Ph.D., stavia na vorinostate a tímovom objave nového terapeutického mechanizmu na vytvorenie toho, čo môže byť prvou liečebnou terapiou pre záchrannú terapiu, aby sa dostal k pacientovi prvý pacient. "Sme nadšení, že po tejto rýchlej ceste objavovania a vývoja dosiahneme klinické fázy a dúfame, že ovplyvníme životy pacientov s Rettovým syndrómom bezprecedentným spôsobom," povedal Novak.

Štúdiu vykonali aj Shruti Kaushal, Megan Sperry, Erica Gardner, Sahil Loomba, Kostyantyn Shcherbina, Vishal Keshari, Alexandre Dinis, Anish Vasan, Vasanth Chandrasekhar, Takako Takeda, Rahul Nihalani, Sevgi Ugrase a Jerrold a Jerrold Jerrold a Jerrold a Jerrold a Jerrold a Jerrold a Jerradni, Sevi, Sevgi a "

Zdroje: