Preboj umetne inteligence razkriva obetavno zdravljenje Rettovega sindroma

Preboj umetne inteligence razkriva obetavno zdravljenje Rettovega sindroma

Rettov sindrom je uničujoča redka genetska motnja v otroštvu, ki prizadene predvsem dekleta. Samo 1 od 10.000 deklic se rodi z njim, fantkov pa veliko manj. Povzročajo ga mutacije v genu MECP2 na kromosomu X, kar ima za posledico vrsto kognitivnih in telesnih okvar, vključno s ponavljajočimi se gibi rok, težavami z govorom in epileptičnimi napadi.

Poleg hude okvare nevroloških funkcij, na kar so se osredotočali raziskovalci, Rettov sindrom moti tudi delovanje številnih nenevroloških organov, vključno s prebavnim, mišično-skeletnim in imunskim sistemom. Zaradi te zapletenosti je razvoj učinkovitega zdravila, ki lahko zdravi bolezen v več tkivih, lahko postal izjemen izziv.

Zdaj je zelo multidisciplinarna raziskovalna skupina na inštitutu WYSS univerze Harvard dosegla pomemben preboj z uporabo postopka odkrivanja zdravil, ki ga vodi umetna inteligenca, v kombinaciji z inovativnim modeliranjem bolezni. Njihova študija je identificirala zdravilo, znano kot vorinostat, kot obetavno zdravljenje Rettovega sindroma, ki je pokazalo sposobnosti spreminjanja bolezni v številnih nevronskih in ne-nevronskih tkivih v predkliničnih modelih Rettovega sindroma, ki so bili boljši od trofletida, edinega odobrenega zdravljenja za reševalni sindrom. Rezultati bodo objavljeni vKomunikacijska medicina.

Ker je Uprava za hrano in zdravila (FDA) že odobrila vorinostat za zdravljenje krvnih motenj, je zagonsko podjetje BioscosoSciences, ki podpira WYSS, uspelo razvozlati, da se to zdravilo hitro uporablja kot terapija za sindrom reševanja. Vodilno sredstvo Unravel Biosciences, RVL-001, je lastniška formulacija vorinostata, ki je nedavno od FDA prejela oznako zdravila sirote. Resolution bo kasneje v tem letu sprožil klinično preskušanje dokaza o konceptu za oceno učinkovitosti in varnosti zdravila pri 15 bolnicah z Rettovim sindromom v Kolumbiji in zasnovo študije "N-od-1" za oceno različnih zdravljenj z vorinostatom pri posameznih bolnikih, ki bo širše obravnavala kompleksnost bolezni in skupnosti redkih bolezni. Razvpitost je primernejša.

Identifikacija in napredek vorinostata kot možnega prvega kurativnega zdravljenja za Rettov sindrom ne bi bila mogoča brez našega edinstvenega računalniškega pristopa k odkrivanju zdravil, ki ga podpira AI, in njegove kombinacije z inovativnim modelom bolezni, ki posnema značilnosti Rettovega sindroma na splošno. Ta novi ciljno-agnostični pristop k odkrivanju zdravil se je izkazal za izjemno hitrega in učinkovitega ter skupaj z našimi edinstvenimi zmožnostmi tehnološke manije ustvarja model za reševanje drugih bolezni neusmiljene potrebe, ki predstavljajo podobne ogromne izzive. “

Donald Ingber, MD, Ph.D., višji avtor in ustanovni direktor Wyss

Ingber je tudi tistiJuda Folkman, profesor vaskularne biologijena medicinski šoli Harvard in otroški bolnišnici v Bostonu terHansjörg Wyss, profesor biološko navdahnjenega inženirstvana Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences.

Nova paradigma za odkrivanje zdravil

Ključ do odkritja vorinostata kot potencialne terapije Rettovega sindroma je bil računalniški cevovod Nemocad inštituta WYSS, ki je ekipi omogočil predvidevanje kandidatov za zdravila, ki niso temeljili na določeni ciljni molekuli bolezni - kot večina tradicionalnih pristopov odkrivanja zdravil - ampak na spremembah, ki se pojavljajo v celotnem genu - Omrežje v več organskih sistemih pri reševanju - Syncrom se pojavi v reševalnih sistemih. Richard Novak, Ph.D., takrat zaposleni znanstvenik v ekipi Ingber na inštitutu WYSS in zdaj izvršni direktor podjetja Unravel, ter drugi člani ekipe so razvili Nemocad kot del projekta DARPA Thor, ki ga vodi WYSS, da bi ugotovili, zakaj so bili nekateri bolniki bolj tolerantni na patogene kot drugi. Ta projekt, ki ga financira DARPA, je vodil pot do drugih uspešnih demonstracij odkrivanja zdravil s strani inštituta WYSS v različnih medicinskih izzivih, od nevropsihiatrije do umetnega mirovanja.

Kot izhodišče za razvoj zdravljenja celotnega kliničnega spektra simptomov, ki jih doživljajo bolniki z boleznijo RATTXenopus laevisv katerem so uporabili tehnologijo inženiringa genoma CRISPR za ustvarjanje različnih mutacij, ki inaktivirajo gen MECP2, da odražajo različno populacijo bolnikov. Konstruirani paglavci so povzeli številne kritične značilnosti Rettovega sindroma, vključno z razvojno in vedenjsko zamudo, epileptičnimi napadi ter nenormalnostmi črevesja, mišic in možganov. Pomembno je, da bi raziskovalci lahko analizirali ta novi reševalni model za spremembe v izražanju genov v več organih, ki so povezani z za Rettov sindrom značilnimi nevrološkimi in nenevrološkimi spremembami v vedenjskih in tkivnih funkcijah.

Raziskovalci so nato uporabili Nemocad za primerjavo vseh sprememb genske ekspresije, ki so se zgodile pri paglavcih z napako mecp2, v primerjavi z zdravimi paglavci, da bi napovedali spojine zdravil iz javne baze podatkov, ki jih je pripravil NIH, ki bi lahko obrnile patološke spremembe v istih mrežah genske ekspresije. Lincs, kot se imenuje zbirka podatkov, vsebuje podpise genske ekspresije, ki jih povzroči več kot 19.800 zdravilnih spojin v različnih človeških celičnih linijah, vključno z zdravili, ki jih je FDA že odobrila za zdravljenje drugih bolezni. Tovrstna analiza daleč presega tradicionalno analizo izražanja genov, ki ugotavlja spremembe izražanja posameznih genov ali manjših skupin genov ločeno od vseh drugih sprememb.

"Kritično bolni bolniki potrebujejo pospešeno odkrivanje novih možnosti zdravljenja za svoje osnovne bolezni. Izračun, kako se usklajeno spreminjajo celotne mreže genskega izražanja, nam je omogočil predvideti, katera zdravila bodo najverjetneje motila RET-specifično mrežo genskega izražanja v več organih in nevodene projekte s Co-Fundusterjem, skupaj s Co-Co-Co-Co-Cofusterjem, nazaj v normalno stanje in Co-Co-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuder-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Fundu, so bili spremenjeni. »Nato smo šli s seznama predvidenih kandidatovin siliconeposredno potrjevanje najboljših kandidatovIn vivoV našem modelu paglavca v nekaj tednih, ki prikazuje učinkovito metodo za identifikacijo prej neznanih terapevtskih mehanizmov," je dodal Novak.

Vorinostat je dosegel najvišjo oceno na seznamu in je povzročil najmočnejše terapevtske učinke pri gensko spremenjenih paglavcih, ki so pokazali impresiven preobrat njihovih značilnosti bolezni na ravni celotnega organizma. Simptome, kot so epileptični napadi, nenavadna plavalna gibanja, podobna ponavljajočemu se vedenju, ki so jih opazili pri bolnikih z Rettovim sindromom, ter gastrointestinalne in mišične simptome je zdravilo močno zmanjšalo. In vorinostat je bil veliko bolj učinkovit pri zatiranju teh simptomov kot trofinetid.

"Kar je pomembno zaradi njegovega prenosa na paciente, je vorinostat tudi dosledno obrnil več simptomov Rettovega sindroma v predkliničnem mišjem modelu, tudi ko je bil že v polnem napredovanju, potem ko so bili simptomi odpravljeni. Znanstvenik WYSS, ki je tesno sodeloval z Novakom in Vigneaultom v Ingberjevi ekipi. "Z nekaj dodatnega dela na formulaciji je vorinostat dosegel te pomembne terapevtske rezultate tudi kot peroralno zdravljenje."

Novo zdravilo, nova dognanja

S svojimi napovedmi genske mreže in poglobljeno analizo molekularnih in celičnih procesov, prizadetih pri paglavcih z napako mecp2, in po zdravljenju z vorinostatom so raziskovalci odkrili nepričakovano gonilno silo bolezni. MECP2 kodira protein, ki uravnava izražanje na stotine genov. To se zgodi z vezavo na področja DNK, ki nosijo tako imenovane metilne skupine in tvorijo komplekse z drugimi proteini. En tak razred proteinov je znan kot histonske deacetilaze (HDAC), ki spreminjajo druge proteine ​​z odstranitvijo druge majhne kemične skupine, znane kot acetilna skupina. Status acetilacije proteinov, kot so histoni in drugi proteini, je pri Rettovem sindromu napačno reguliran zaradi inaktivacije MECP2.

Vendar pa je študija ekipe na celih organizmih popolnoma na novo definirala ta pogled. Ugotovili so, da so bili histoni v modelih Rettovega sindroma, čeprav so bili dejansko premalo acetilirani v možganskih celicah, presenetljivo preveč acetilirani v drugih tkivih, ki jih je prizadela bolezen, kot je gastrointestinalni (GI) trakt. Pomembno je, da je mrežna analiza skupine napovedala, da je vorinostat vplival tudi na acetilacijo A-tubulina, proteina, ki ima pomembno vlogo pri nevrodegenerativnih motnjah in drugih boleznih. A-tubulin sestavlja različne citoskeletne strukture v celicah, ki kritično prispevajo k njihovim funkcijam, kot so:

"V naših modelih je bil A-tubulin v cilijah prav tako hipoacetiliran v možganskem tkivu, vendar hiperacetiliran v drugih tkivih, kot je gastrointestinalni trakt, kar je bilo v korelaciji z znaki funkcionalnih nenormalnosti, vključno z vnetjem," je dejal Lin. "Vorinostat je uspel obrniti ta nereguliran vzorec acetilacije A-tubulina v obe smeri, kar nam je pokazalo, da mora imeti tarče zunaj družine HDAC, za katero je znan, in da Rettov sindrom povzročajo v več organih mehanizmi, ki bi jih bilo treba nadalje raziskati."

Unravel Biosciences, ki sta ga ustanovila Novak in Vigneault, skupaj s pridruženim članom fakultete Ingberjem in inštitutom WYSS, dr. Michaelom Levinom, gradi na vorinostatu in odkritju ekipe novega terapevtskega mehanizma za ustvarjanje morda prve kurativne terapije za reševalno terapijo za promocijo prvega bolnika z bolnikom. "Navdušeni smo, da bomo po tej hitri poti odkrivanja in razvoja dosegli klinične faze in upamo, da bomo vplivali na življenja bolnikov z Rettovim sindromom na načine brez primere," je dejal Novak.

Študijo so izvedli tudi Shruti Kaushal, Megan Sperry, Erica Gardner, Sahil Loomba, Kostyantyn Shcherbina, Vishal Keshari, Alexandre Dinis, Anish Vasan, Vasanth Chandrasekhar, Takako Takeda, Rahul Nihalani, Sevgi Ugrase in Jerrold ter Jerrold in Jerrold ter Jerrold, in Jerrold, in Jerrold, in Jerrold, in Jerradni, Sevi, Sevgi in "

Viri: