AI-genombrott avslöjar lovande behandling för Retts syndrom

AI-genombrott avslöjar lovande behandling för Retts syndrom

Retts syndrom är en förödande sällsynt genetisk barndomssjukdom som främst drabbar flickor. Endast 1 av 10 000 flickor föds med det och mycket färre pojkar. Det orsakas av mutationer i MECP2-genen på X-kromosomen, vilket resulterar i ett spektrum av kognitiva och fysiska funktionsnedsättningar, inklusive upprepade handrörelser, talsvårigheter och anfall.

Förutom allvarlig försämring av neurologiska funktioner, som var i fokus för forskarna, stör Retts syndrom också funktionerna hos många icke-neurologiska organ, inklusive matsmältnings-, muskuloskeletala och immunsystem. Denna komplexitet har gjort att utveckla ett effektivt botemedel som kan behandla sjukdomen över flera vävnader som kan bli extremt utmanande.

Nu har ett mycket tvärvetenskapligt forskarteam vid Harvard Universitys WYSS Institute uppnått ett betydande genombrott genom att använda en AI-driven läkemedelsupptäcktsprocess i kombination med innovativ sjukdomsmodellering. Deras studie identifierade ett läkemedel känt som vorinostat som en lovande behandling för Retts syndrom, som visade sjukdomsmodifierande förmågor över flera neuronala och icke-neuronala vävnader i prekliniska modeller av Retts syndrom som var överlägsna trofletide, den enda godkända behandlingen för räddningssyndrom. Resultaten kommer att publiceras iKommunikationsmedicin.

Eftersom vorinostat redan har godkänts av Food and Drug Administration (FDA) för att behandla en blodsjukdom, kunde den WYSS-aktiverade startupen BioscosoSciences reda ut att detta läkemedel snabbt används som terapi för räddningssyndrom. Unravel Biosciences ledande pipelinetillgång, RVL-001, är en proprietär formulering av vorinostat som nyligen fick en särläkemedelsbeteckning från FDA. Resolving kommer att inleda en proof-of-concept klinisk prövning för att utvärdera läkemedlets effekt och säkerhet hos 15 kvinnliga patienter med Retts syndrom i Colombia senare i år, och en "N-of-1" studiedesign för att utvärdera olika vorinostatbehandlingar inom individuella patienter för att undersöka vilken som är mer lämplig för sjukdomens komplexitet och de sällsynta sjukdomarna som är allmänt kända.

Identifieringen och utvecklingen av vorinostat som en potentiell första botande behandling för Retts syndrom skulle inte ha varit möjlig utan vår unika AI-aktiverade beräkningsmetod för läkemedelsupptäckt och dess kombination med en innovativ sjukdomsmodell som efterliknar egenskaperna hos Retts syndrom i allmänhet. Denna nya målagnostiska strategi för läkemedelsupptäckt har visat sig vara extremt snabb och effektiv och, tillsammans med vår unika teknologimanikapacitet, skapar vi en modell för oss att ta itu med andra sjukdomar med obevekliga behov som utgör liknande enorma utmaningar. "

Donald Ingber, MD, Ph.D., senior författare och Wyss grundare

Ingber är också denJuda Folkman professor i kärlbiologivid Harvard Medical School och Boston Children's Hospital ochHansjörg Wyss professor i biologiskt inspirerad teknikvid Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences.

Ett nytt paradigm för drogupptäckt

Nyckeln till upptäckten av vorinostat som en potentiell behandling av Retts syndrom var WYSS Institutes beräkningsbaserade Nemocad-pipeline, som gjorde det möjligt för teamet att förutsäga läkemedelskandidater baserat inte på ett specifikt mål för sjukdomen - som de flesta traditionella läkemedelsupptäcktsmetoder - utan på förändringar som inträffar i hela gennätverket över flera organsystem i räddningssynkromet i räddningssystem. Richard Novak, Ph.D., då en stabsforskare på Ingber-teamet vid WYSS Institute och nu VD för Unravel, och andra medlemmar i teamet utvecklade Nemocad som en del av det WYSS-ledda DARPA Thor-projektet för att ta reda på varför vissa patienter var mer toleranta mot patogener än andra. Detta DARPA-finansierade projekt ledde vägen till andra framgångsrika demonstrationer av läkemedelsupptäckt av WYSS Institute över olika medicinska utmaningar, från neuropsykiatri till artificiell viloläge.

Som en utgångspunkt för att utveckla behandling för hela det kliniska spektrumet av symtom som upplevs av patienter med RATT-sjukdomXenopus laevisdär de använde CRISPR genomteknik för att skapa olika mutationer som inaktiverar MECP2-genen för att återspegla den olika patientpopulationen. De konstruerade grodyngeln rekapitulerade ett antal kritiska egenskaper hos Retts syndrom, inklusive utvecklings- och beteendeförseningar, kramper och abnormiteter i tarm, muskler och hjärna. Viktigt är att forskare skulle kunna analysera denna nya räddningsmodell för förändringar i genuttryck över flera organ som är associerade med Retts syndromspecifika neurologiska och icke-neurologiska förändringar i beteende- och vävnadsfunktion.

Forskarna använde sedan Nemocad för att jämföra alla genuttrycksförändringar som inträffade i mecp2-defekta grodyngel jämfört med friska grodyngel för att förutsäga läkemedelsföreningar från en offentlig databas sammanställd av NIH som kunde vända de patologiska förändringarna i samma genuttrycksnätverk. Lincs, som databasen kallas, innehåller genuttryckssignaturer inducerade av mer än 19 800 läkemedelsföreningar i en mängd olika mänskliga cellinjer, inklusive läkemedel som redan godkänts av FDA för att behandla andra sjukdomar. Denna typ av analys överstiger vida traditionella genuttrycksanalyser, som bestämmer uttrycksförändringarna för enskilda gener eller mindre grupper av gener isolerat från alla andra förändringar.

"Kritiskt sjuka patienter kräver snabbare upptäckt av nya behandlingsalternativ för sina förståeliga sjukdomar. Att beräkna hur hela genuttrycksnätverken förändras på ett samordnat sätt gjorde det möjligt för oss att förutsäga vilka läkemedel som är mest sannolikt att återställa det RET-specifika genuttrycksnätverket i flera organ och utan vägledning till projektet med Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Cofuster till normalt tillstånd och det Co-Co-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuder-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Fundu, ändradesi silicodirekt validering av toppkandidaternaIn vivoI vår grodyngelmodell inom några veckor, som visar en effektiv metod för att identifiera tidigare okända terapeutiska mekanismer," tillade Novak.

Vorinostat fick högst poäng på listan och gav de starkaste terapeutiska effekterna i de genetiskt modifierade grodyngeln, som visade imponerande omkastning av deras sjukdomsegenskaper på en hel organismnivå. Symtom som kramper, ovanliga simrörelser som liknar repetitivt beteende hos patienter med Retts syndrom, och gastrointestinala och muskulära symtom var alla kraftigt undertryckta av läkemedlet. Och vorinostat var mycket effektivare för att undertrycka dessa symtom än trofinetide.

"Viktigt för sin översättning mot patienter, vänder vorinostat också konsekvent flera symtom på Retts syndrom i en preklinisk musmodell, även när det redan var i full progression efter att symtomen åtgärdats. WYSS-personalforskare som arbetade nära Novak och Vigneault i Ingbers team. "Med en del ytterligare formuleringsarbete, uppnår vorinostatik också ett betydande terapeutiskt resultat som oral behandling."

Ny drog, nya fynd

Genom sina gennätverksförutsägelser och en djupgående analys av de molekylära och cellulära processer som påverkas i mecp2-defekta grodyngel och efter behandling med vorinostat upptäckte forskarna en oväntad drivkraft för sjukdomen. MECP2 kodar för ett protein som reglerar uttrycket av hundratals gener. Detta sker genom att binda till regioner av DNA som bär så kallade metylgrupper och bildar komplex med andra proteiner. En sådan klass av proteiner är känd som histondeacetylaser (HDAC), som modifierar andra proteiner genom att ta bort en annan liten kemisk grupp känd som en acetylgrupp. Acetyleringsstatusen för proteiner som histoner och andra proteiner är felreglerad i Retts syndrom på grund av inaktivering av MECP2.

Men lagets studie av hela organismer omdefinierade helt denna syn. De fann att i Retts syndrommodeller, även om histoner faktiskt var underacetylerade i hjärnceller, var de överraskande överacetylerade i andra vävnader som påverkas av sjukdomen, såsom mag-tarmkanalen (GI). Viktigt, teamets nätverksanalys hade förutspått att vorinostat också påverkade acetyleringen av A-tubulin, ett protein som spelar en viktig roll i neurodegenerativa sjukdomar och andra sjukdomar. A-tubulin sätter ihop olika cytoskelettstrukturer i celler som bidrar kritiskt till deras funktioner, såsom:

"I våra modeller var A-tubulin i flimmerhår också hypoacetylerat i hjärnvävnad, men hyperacetylerat i andra vävnader såsom mag-tarmkanalen, vilket korrelerade med tecken på funktionella abnormiteter, inklusive inflammation," sa Lin. "Vorinostat kunde vända detta dysreglerade A-tubulinacetyleringsmönster i båda riktningarna, vilket visade oss att det måste ha mål utöver HDAC-familjen som det är känt för och att Retts syndrom orsakas över flera organ av mekanismer som bör undersökas ytterligare."

Unravel Biosciences, grundat av Novak och Vigneault, tillsammans med associerad fakultetsmedlem Ingber och WYSS Institute, Michael Levin, Ph.D., bygger vidare på vorinostat och teamets upptäckt av en ny terapeutisk mekanism för att främja vad som kan vara den första botande behandlingen för en förstagångspatient. "Vi är glada över att nå kliniska faser efter denna snabba upptäckts- och utvecklingsresa och hoppas kunna påverka livet för patienter med Retts syndrom på ett aldrig tidigare skådat sätt", säger Novak.

Studien genomfördes också av Shruti Kaushal, Megan Sperry, Erica Gardner, Sahil Loomba, Kostyantyn Shcherbina, Vishal Keshari, Alexandre Dinis, Anish Vasan, Vasanth Chandrasekhar, Takako Takeda, Rahul Nihalani, Sevgi Ugrase och Jerrold, och Jerrold och Jerrold, och Jerrold, och Jerrold, och Jerrold, och Jerrold, Jerrold och Jerradni, Sevi, Sevgi och "

Källor: