人工智能的突破揭示了雷特综合征的有希望的治疗方法

人工智能的突破揭示了雷特综合征的有希望的治疗方法

雷特综合症是一种毁灭性的罕见遗传性儿童疾病，主要影响女孩。只有万分之一的女孩天生患有这种疾病，而男孩的比例则要少得多。它是由 X 染色体上的 MECP2 基因突变引起的，导致一系列认知和身体障碍，包括重复的手部动作、言语困难和癫痫发作。

除了研究人员关注的焦点是神经系统功能严重受损之外，雷特综合征还破坏了许多非神经系统器官的功能，包括消化系统、肌肉骨骼系统和免疫系统。这种复杂性使得开发一种可以治疗多种组织疾病的有效疗法变得极具挑战性。

现在，哈佛大学 WYSS 研究所的一个高度多学科的研究团队通过使用人工智能驱动的药物发现过程与创新的疾病模型相结合，取得了重大突破。他们的研究发现一种名为伏立诺他的药物是治疗雷特综合征的一种有前景的药物，在雷特综合征的临床前模型中，该药物在多个神经元和非神经元组织中表现出改善疾病的能力，优于 Trofletide（唯一被批准的治疗救援综合征的药物）。结果将发表于传播医学。

由于伏立诺他已获得美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于治疗血液疾病，因此 WYSS 支持的初创公司 BioscosoSciences 能够揭示该药物正在迅速被用作救援综合征的治疗方法。 Unravel Biosciences 的领先管道资产 RVL-001 是伏立诺他的专有配方，最近获得了 FDA 的孤儿药称号。 Resolving将于今年晚些时候在哥伦比亚启动一项概念验证临床试验，以评估该药物在15名女性Rett综合征患者中的疗效和安全性，以及一项“N-of-1”研究设计，以评估个体患者中不同的伏立诺他治疗方法，这将解决该疾病的复杂性和更广泛的罕见病群体的恶名。

如果没有我们独特的人工智能药物发现计算方法及其与模仿雷特综合征一般特征的创新疾病模型的结合，伏立诺他作为雷特综合征潜在的第一种治疗方法的识别和发展是不可能的。这种新的与目标无关的药物发现方法已被证明是极其快速和有效的，并且与我们独特的技术狂热能力一起，为我们创建了一个模型，以解决其他迫切需要的疾病，这些疾病也带来了同样巨大的挑战。 “

Donald Ingber，医学博士、博士、资深作家兼 Wyss 创始董事

英格贝尔也是其中之一Juda Folkman 血管生物学教授在哈佛医学院和波士顿儿童医院以及Hansjörg Wyss 仿生工程教授哈佛大学约翰·A·保尔森工程与应用科学学院。

药物发现的新范例

发现伏立诺他作为潜在雷特综合征疗法的关键是 WYSS 研究所的计算 Nemocad 管道，该管道使团队能够不像大多数传统药物发现方法那样基于特定疾病目标分子来预测候选药物，而是根据整个基因发生的变化 - 救援中跨多个器官系统的网络 - 救援系统中发生同步。 Richard Novak 博士当时是 WYSS 研究所 Ingber 团队的科学家，现任 Unravel 首席执行官，他和团队的其他成员开发了 Nemocad，作为 WYSS 领导的 DARPA Thor 项目的一部分，以找出为什么某些患者比其他患者对病原体更耐受。这个由 DARPA 资助的项目为 WYSS 研究所针对从神经精神病学到人工冬眠等各种医学挑战的药物发现的其他成功示范奠定了基础。

作为开发针对 RATT 疾病患者所经历的全部临床症状的治疗方法的起点非洲爪蟾他们使用 CRISPR 基因组工程技术创建不同的突变，使 MECP2 基因失活，以反映不同的患者群体。构建的蝌蚪重现了雷特综合征的许多关键特征，包括发育和行为迟缓、癫痫发作以及肠道、肌肉和大脑异常。重要的是，研究人员将能够分析这种新的救援模型，以了解多个器官的基因表达变化，这些变化与雷特综合征特有的行为和组织功能的神经和非神经变化相关。

然后，研究人员使用 Nemocad 比较了 mecp2 缺陷蝌蚪与健康蝌蚪中发生的所有基因表达变化，以从 NIH 管理的公共数据库中预测可以逆转相同基因表达网络中病理变化的药物化合物。该数据库名为 Lincs，包含由 19,800 多种药物化合物在各种人类细胞系中诱导的基因表达特征，其中包括 FDA 已批准用于治疗其他疾病的药物。这种类型的分析远远超出了传统的基因表达分析，后者确定单个基因或较小基因组的表达变化，与所有其他变化隔离。

“危重患者需要加速发现针对其基础疾病的新治疗方案。计算整个基因表达网络如何以协调一致的方式发生变化，使我们能够预测哪些药物最有可能破坏多个器官中的 RET 特异性基因表达网络，并与 Co-Funduster 和 Co-Co-Co-Co-Cofuster 一起进行无指导项目，使其恢复正常状态并恢复正常状态。” Co-Co-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuster-Cofuder-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Co-Fundu，已更改。 “然后我们从预测的候选人名单中计算机模拟直接验证最佳候选人体内几周内在我们的蝌蚪模型中，展示了一种识别以前未知的治疗机制的有效方法，”诺瓦克补充道。

伏立诺他在名单上得分最高，对基因工程蝌蚪产生了最强的治疗效果，在整个有机体水平上显示出令人印象深刻的逆转其疾病特征。该药物极大地抑制了癫痫发作、类似于雷特综合征患者重复行为的不寻常游泳运动以及胃肠道和肌肉症状等症状。伏立诺他在抑制这些症状方面比曲非奈肽更有效。

“对于其对患者的转化非常重要，伏立诺他还在临床前小鼠模型中持续逆转了 Rett 综合征的几种症状，即使在症状得到补救后它已经完全进展。与 Ingber 团队的 Novak 和 Vigneault 密切合作的 WYSS 科学家。“通过一些额外的配方工作，伏立诺他作为口服治疗也取得了这一显着的治疗结果。

新药、新发现

通过基因网络预测以及对 mecp2 缺陷蝌蚪和伏立诺他治疗后受影响的分子和细胞过程的深入分析，研究人员发现了该疾病的意想不到的驱动力。 MECP2 编码一种调节数百个基因表达的蛋白质。这是通过结合到带有所谓甲基的 DNA 区域并与其他蛋白质形成复合物来实现的。一类这样的蛋白质被称为组蛋白脱乙酰酶 (HDAC)，它通过去除另一个称为乙酰基的小化学基团来修饰其他蛋白质。由于 MECP2 失活，Rett 综合征中组蛋白和其他蛋白质等蛋白质的乙酰化状态受到错误调节。

然而，该团队对整个生物体的研究完全重新定义了这一观点。他们发现，在雷特综合征模型中，虽然脑细胞中的组蛋白实际上乙酰化不足，但令人惊讶的是，在受该疾病影响的其他组织中，例如胃肠道，它们却意外地过度乙酰化。重要的是，该团队的网络分析预测伏立诺他还会影响 A-微管蛋白的乙酰化，A-微管蛋白是一种在神经退行性疾病和其他疾病中发挥重要作用的蛋白质。 A-微管蛋白在细胞中组装各种对其功能至关重要的细胞骨架结构，例如：

Lin 说：“在我们的模型中，纤毛中的 A-微管蛋白在脑组织中也是低乙酰化的，但在其他组织（例如胃肠道）中却是高乙酰化的，这与包括炎症在内的功能异常迹象相关。” “Vorinostat 能够在两个方向上逆转这种失调的 A-微管蛋白乙酰化模式，这向我们表明，它一定具有已知的 HDAC 家族之外的靶点，并且 Rett 综合征是由多个器官引起的，其机制值得进一步研究。”

Unravel Biosciences 由 Novak 和 Vigneault 以及副教员 Ingber 和 WYSS 研究所 Michael Levin 博士共同创立，该公司正在伏立诺他和团队发现的新治疗机制的基础上，创造出可能是第一个用于挽救治疗的治愈性疗法，以促进第一个患者的康复。诺瓦克说：“我们很高兴在经历了这一快速发现和开发之旅后进入临床阶段，并希望以前所未有的方式影响雷特综合征患者的生活。”

该研究还由 Shruti Kaushal、Megan Sperry、Erica Gardner、Sahil Loomba、Kostyantyn Shcherbina、Vishal Keshari、Alexandre Dinis、Anish Vasan、Vasanth Chandrasekhar、Takako Takeda、Rahul Nihalani、Sevgi Ugrase 和 Jerrold、Jerrold 和 Jerrold 进行。 杰罗德、杰罗德、杰罗德、杰罗德、杰拉德尼、塞维、塞夫吉，以及“

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