هرمون الأدرينوميدولين كمحرك رئيسي لمقاومة الأنسولين في مرض السكري من النوع 2 المرتبط بالسمنة

هرمون الأدرينوميدولين كمحرك رئيسي لمقاومة الأنسولين في مرض السكري من النوع 2 المرتبط بالسمنة

أظهرت دراسة جديدة كيف تساهم الخلايا البطانية في مقاومة الأنسولين لدى مرضى السكري المرتبطين بالسمنة، مع تسليط الضوء على الأدرينوميدولين كهدف علاجي محتمل.

دراسة نشرت مؤخرا فيعلوميفحص الآليات الأساسية لمقاومة الأنسولين البطانية المشاركة في مرض السكري المرتبط بالسمنة.

ما الذي يسبب مقاومة الأنسولين؟

مرض السكري هو مرض مزمن يحدث عندما يعجز الجسم عن إنتاج أو استخدام الأنسولين بشكل كافٍ، وهو الهرمون الذي يسهل نقل الجلوكوز من الدم إلى الخلايا للحصول على الطاقة. يؤدي تنشيط مستقبلات الأنسولين، والتي يتم التعبير عنها بشكل كبير على الجانب اللمعي للخلايا البطانية، إلى تحفيز نشاط سينسيز أكسيد النيتريك البطاني (NO) (ENOS). بعد ذلك، يسمح توسع الأوعية الدموية بدون وسيط للأنسولين بالوصول إلى الخلايا الأيضية المستهدفة بما في ذلك الخلايا الشحمية وخلايا العضلات الهيكلية وخلايا الكبد.

يمكن أن تؤدي مستويات الجلوكوز الزائدة في الدم إلى مقاومة الأنسولين، مما يؤثر على هذه الخلايا المستهدفة. سابقفي الجسم الحيأظهرت الدراسات أن فقدان مستقبلات الأنسولين أو الركيزة 2 الخاصة بالبطانة يؤدي إلى انخفاض حساسية الأنسولين بسبب ضعف تأثيرات الأنسولين على الأنسجة الدهنية والعضلات الهيكلية، ولكن ليس الكبد.

بالإضافة إلى مرض السكري، تزيد مقاومة الأنسولين أيضًا من خطر الإصابة بالعديد من الأمراض الأخرى، بما في ذلك أمراض القلب والأوعية الدموية، والتهاب الكبد الدهني غير الكحولي، والسرطان، والأمراض التنكسية العصبية. ولذلك، فمن الأهمية بمكان توضيح الآليات الدقيقة المشاركة في مقاومة الأنسولين البطانية من أجل تطوير استراتيجيات جديدة للوقاية من هذا المرض وعلاجه.

حول الدراسة

أجرى الباحثون في الدراسة الحالية عدةفي المختبرتجارب باستخدام الخلايا البطانية الوريدية السرية البشرية (HUVECs) والخلايا البطانية للأوعية الدموية الدقيقة للأنسجة الدهنية البشرية (HATMVECs) لتحديد مستقبل البروتين G (GPCR) الذي من المحتمل أن يعمل في اتجاه المنبع لبروتين Gs المرتبط بالجوانوسين ثلاثي الفوسفات (GTP) في الخلايا البطانية ومشاركته في تثبيط إشارات الأنسولين. ولهذا الغرض، تم إجراء ضربة قاضية صغيرة للحمض النووي الريبي المتداخل لـ 16 GPCRs، تليها تقدير كمية البروتين والتفسفر وفحوصات نشاط الأنسولين.

لفي الجسم الحيفي الدراسات، تم استخدام خلفية الفئران C57BL/6J لتوليد نقص Gαs الخاص بالبطانة، ومستقبلات تشبه مستقبلات الكالسيتونين الخاصة بالبطانة (CALCRL)، والفئران التي تعاني من نقص الأدرينوميدولين. تم إحداث وساطة Cre عن طريق علاج عقار تاموكسيفين لمدة خمسة أيام متتالية.

تم تغذية الفئران بنظام غذائي غني بالدهون (HFD) لمدة 16 أسبوعًا للحث على السمنة ومقاومة الأنسولين الجهازية. لاختبار تحمل الجلوكوز (GTT)، تم صيام الفئران لمدة ست ساعات لفئران HFD-FED و2.0 ملغ من الجلوكوز/جرام جلوكوز/جرام جلوكوز/جرام جلوكوز/جرام جلوكوز/جرام لفئران التحكم التي تستهلك نظامًا غذائيًا طبيعيًا.

كما تم إخضاع الفئران لاختبار تحمل الأنسولين (ITT)، حيث تم صيام الفئران لمدة ست ساعات.

نتائج الدراسة

في المختبرأظهرت تجارب SIRNA أن استنفاد Gαs وCALCRL لـ HUVECs أدى إلى زيادة فسفرة ENOS و Akt الناجم عن الأنسولين بالإضافة إلى تكوين NO الناجم عن الأنسولين. وبالمثل، أدى استنفاد الأدرينوميدولين إلى زيادة فسفرة مستقبلات الأنسولين الناجمة عن الأنسولين.

Although adrenomedullin can induce some phosphorylation of ENOs in the absence of insulin, in the presence of insulin, adrenomedullin inhibits insulin receptor phosphorylation and downstream signaling. "

في الخلايا البطانية، يعمل كل من CALCRL ونشاط المستقبل الذي يعدل البروتين 2 (Ramp2) كمستقبلات للأدرينوميدولين. يمكن أن يحفز الأدرينوميدولين، الذي يتم التعبير عنه بشكل كبير في الخلايا البطانية، تنشيط ENOS بعد تثبيط بروتين كيناز A (PKA).

يمكن أن تزيد إشارات PKA من نشاط بروتين التيروزين فوسفاتيز 1B (PTP1B)، وهو فوسفاتيز الفوسفوتيروسين الذي يزيل فسفوريلات مستقبل الأنسولين في بقايا التيروزين 1162 و1163، والذي يخضع لعملية الفسفرة الذاتية عند ضربة قاضية Gαs. في حين أن علاج الأنسولين يمنع نشاط PTP1B، يزيد الأدرينوميدولين من نشاط PTP1B الأساسي ويمنع تثبيطه بعد العلاج بالأنسولين. والجدير بالذكر أن هذا النشاط يعتمد على PKA، كما يتضح من العلاج باستخدام الببتيد المثبط PKA PKI، الذي منع هذا النشاط بواسطة الأدرينوميدولين. تشير هذه النتائج إلى دور الأدرينوميدولين في تثبيط فسفرة مستقبلات الأنسولين الناجمة عن الأنسولين عن طريق زيادة نشاط PTP1B.

في الجسم الحيأظهرت النتائج التجريبية أن فقدان إشارات مستقبلات الأدرينوميدولين البطانية-GS يزيد من تنشيط مستقبلات الأنسولين الناجم عن الأنسولين، وبالتالي تحسين حساسية الأنسولين، وفسفرة المستقبلات الناجمة عن الأنسولين، والإشارة النهائية في الأحماض الدهنية مع T2D.

بالمقارنة مع فسفرة ENOS التي لم تتغير والتي لوحظت في أنسجة الأنسجة الطبيعية المعالجة بالأنسولين، أظهرت كل من الفئران المعطلة Gαs وCalcrl مستويات بلازما عالية من النترات والنتريت. ولوحظ أيضًا انخفاض تنشيط ENOS البطاني الناجم عن الأنسولين ونضح العضلات الهيكلية في الفئران السمينة وكان على الأرجح نتيجة لتنشيط مستقبلات الأدرينوميدولين المقترنة بـ GS.

تم تغذية الفئران السمينة بالطعام مقارنة بالفئران العادية، وذلك بسبب زيادة مستويات الأدرينوميدولين التي تنتجها الخلايا الشحمية. أظهرت الفئران السمينة التي لا تحتوي على الأدرينوميدولين وكذلك تلك التي تم علاجها باستخدام الببتيد المضاد لمستقبلات adMedulin ADM تحسنًا في تحمل الجلوكوز وحساسية الأنسولين.

الاستنتاجات

تسلط الدراسة الحالية الضوء على دور الخلايا البطانية في تعزيز مقاومة الأنسولين في T2D. ترتبط مقاومة الأنسولين البطانية لدى الأفراد الذين يعانون من السمنة المفرطة والذين يعانون من T2D بزيادة مستويات البلازما من الأدرينوميدولين وCFH؛ لذلك، فإن حجب مستقبلات الأدرينوميدولين البطانية وأحداث الإشارة النهائية قد يعالج بشكل فعال مقاومة الأنسولين الجهازية التي لوحظت في السمنة.

وبالنظر إلى هذه النتائج، يمكن استخدام تثبيط بطانة الأوعية الدموية الناجم عن الأدرينوميدولين والمستند إلى GS/PKA لفسفرة مستقبلات الأنسولين كهدف علاجي لمنع وعلاج مقاومة الأنسولين.

مصادر: