Hormon adrenomedullin jako klíčový faktor inzulinové rezistence u diabetu 2. typu spojeného s obezitou

Hormon adrenomedullin jako klíčový faktor inzulinové rezistence u diabetu 2. typu spojeného s obezitou

Nová studie ukazuje, jak endoteliální buňky přispívají k inzulínové rezistenci u diabetu spojeného s obezitou, a zdůrazňuje adrenomedullin jako potenciální terapeutický cíl.

Nedávno publikovaná studie vVědaZkoumá základní mechanismy endoteliální inzulínové rezistence zapojené do diabetu spojeného s obezitou.

Co způsobuje inzulínovou rezistenci?

Diabetes je chronické onemocnění, ke kterému dochází, když tělo nemůže adekvátně produkovat nebo využívat inzulín, hormon, který usnadňuje transport glukózy z krve do buněk pro energii. Aktivace inzulínových receptorů, které jsou vysoce exprimovány na luminální straně endoteliálních buněk, indukuje aktivitu endoteliální syntázy oxidu dusnatého (NO) (ENOS). Následně NO-zprostředkovaná vazodilatace umožňuje inzulínu dosáhnout metabolických cílových buněk včetně adipocytů, buněk kosterního svalstva a hepatocytů.

Nadměrná hladina glukózy v krvi může vést k inzulínové rezistenci, která ovlivňuje tyto cílové buňky. PředchozíIn vivoStudie ukázaly, že ztráta inzulinového receptoru nebo substrátu 2 inzulinového receptoru specifická pro endotel má za následek sníženou citlivost na inzulin v důsledku oslabených účinků inzulinu na tukovou tkáň a kosterní svalstvo, ale ne na játra.

Kromě cukrovky zvyšuje inzulínová rezistence také riziko několika dalších onemocnění, včetně kardiovaskulárních onemocnění, nealkoholické steatohepatitidy, rakoviny a neurodegenerativních onemocnění. Proto je klíčové objasnit přesné mechanismy zapojené do endoteliální inzulínové rezistence, aby bylo možné vyvinout nové strategie pro prevenci a léčbu tohoto onemocnění.

O studiu

Vědci v současné studii provedli několikin vitroexperimenty využívající lidské endoteliální buňky pupečníkové žíly (HUVEC) a mikrovaskulární endoteliální buňky lidské tukové tkáně (HATMVEC) k identifikaci receptoru spřaženého s G proteinem (GPCR), který pravděpodobně působí upstream od Gs proteinu vázajícího guanosintrifosfát (GTP) v endotelových buňkách a jeho zapojení do inhibice signalizace inzulínu. Pro tento účel byl proveden malý interferující knockdown ribonukleové kyseliny 16 GPCR, po kterém následovala proteinová kvantifikace a fosforylace a testy inzulínové aktivity.

ProIn vivoStudie, pozadí myší C57BL/6J, bylo použito k vytvoření indukovatelného endoteliálně specifického deficitu Gas, endotelového specifického receptoru podobného kalcitoninu (CALCRL) a myší s deficitem adrenomedullin. Zprostředkování Cre bylo indukováno léčbou tamoxifenem po dobu pěti po sobě jdoucích dnů.

Myši byly krmeny dietou s vysokým obsahem tuků (HFD) po dobu 16 týdnů k vyvolání obezity a systémové inzulínové rezistence. Pro test glukózové tolerance (GTT) byly myši nalačno po dobu šesti hodin pro myši HFD-FED a 2,0 mg glukózy/gram glukózy/gram glukózy/gram glukózy/gram glukózy/gram pro kontrolní myši konzumující normální stravu.

Myši byly také podrobeny inzulinovému tolerančnímu testu (ITT), ve kterém byly myši nalačno po dobu šesti hodin.

Výsledky studie

In vitroExperimenty SIRNA ukázaly, že deplece Gαs a CALCRL HUVEC vedla ke zvýšené inzulínem indukované fosforylaci ENOS a Akt, stejně jako inzulínem indukované tvorbě NO. Podobně deplece adrenomedullin vedla ke zvýšené inzulinem indukované fosforylaci inzulínového receptoru.

Ačkoli adrenomedullin může vyvolat určitou fosforylaci ENO v nepřítomnosti inzulínu, v přítomnosti inzulínu adrenomedullin inhibuje fosforylaci inzulínového receptoru a downstream signalizaci. “

V endoteliálních buňkách funguje jak CALCRL, tak protein 2 modifikující aktivitu receptoru (Ramp2) jako receptory pro adrenomedullin. Adrenomedullin, který je vysoce exprimován v endoteliálních buňkách, může indukovat aktivaci ENOS po inhibici proteinkinázy A (PKA).

PKA signalizace může zvýšit aktivitu protein tyrosin fosfatázy 1B (PTP1B), fosfotyrosin fosfatázy, která defosforyluje inzulínový receptor na tyrosinových zbytcích 1162 a 1163, který podléhá autofosforylaci po knockdownu Gas. Zatímco léčba inzulínem inhibovala aktivitu PTP1B, adrenomedullin zvýšil bazální aktivitu PTP1B a zabránil její inhibici po léčbě inzulínem. Je pozoruhodné, že tato aktivita je závislá na PKA, jak bylo prokázáno ošetřením PKA inhibičním peptidem PKI, který blokoval tuto aktivitu adrenomedulinem. Tyto výsledky naznačují roli adrenomedullinu při inhibici inzulinem indukované fosforylace inzulínového receptoru zvýšením aktivity PTP1B.

In vivoExperimentální zjištění ukázala, že ztráta signalizace endoteliálního adrenomedullinového receptoru-GS zvyšuje inzulínem indukovanou aktivaci inzulínového receptoru, čímž zlepšuje inzulínovou senzitivitu, inzulínem indukovanou fosforylaci receptoru a downstream signalizaci v mastných kyselinách s T2D.

Ve srovnání s nezměněnou fosforylací ENOS pozorovanou v tkáních normálních tkání ošetřených inzulínem, myši s knockoutem Gαs i Calcrl vykazovaly vysoké plazmatické hladiny dusičnanů a dusitanů. Snížená inzulinem indukovaná aktivace endotelu ENOS a perfuze kosterního svalstva byly také pozorovány u obézních myší a byly pravděpodobně výsledkem aktivace adrenomedullinového receptoru spojeného s GS.

Obézní myši byly krmeny potravou ve srovnání s normálními myšmi, což bylo způsobeno zvýšenými hladinami adrenomedullinu produkovaného adipocyty. Obézní myši bez adrenomedullin, stejně jako ty léčené adMedulin receptorovým antagonistickým peptidem ADM vykazovaly zlepšenou glukózovou toleranci a inzulínovou senzitivitu.

Závěry

Současná studie zdůrazňuje roli endoteliálních buněk při podpoře inzulinové rezistence u T2D. Endoteliální inzulínová rezistence u obézních jedinců s T2D je spojena se zvýšenými plazmatickými hladinami adrenomedullin a CFH; Proto blokování endoteliálního adrenomedullinového receptoru a downstream signalizačních událostí může účinně léčit systémovou inzulínovou rezistenci pozorovanou u obezity.

Vzhledem k těmto zjištěním by endoteliální inhibice fosforylace inzulínového receptoru indukovaná adrenomedulinem a založená na GS/PKA mohla být použita jako terapeutický cíl k prevenci a léčbě inzulínové rezistence.

Zdroje: