Adrenomedullin-hormon som en nøgledriver for insulinresistens ved fedme-forbundet type 2-diabetes

Adrenomedullin-hormon som en nøgledriver for insulinresistens ved fedme-forbundet type 2-diabetes

En ny undersøgelse viser, hvordan endotelceller bidrager til insulinresistens ved fedme-associeret diabetes, og fremhæver adrenomedullin som et potentielt terapeutisk mål.

En nyligt offentliggjort undersøgelse iVidenskabUndersøger de underliggende mekanismer for endotelinsulinresistens involveret i fedme-associeret diabetes.

Hvad forårsager insulinresistens?

Diabetes er en kronisk sygdom, der opstår, når kroppen ikke i tilstrækkelig grad kan producere eller bruge insulin, et hormon, der letter transporten af ​​glukose fra blodet ind i cellerne til energi. Aktivering af insulinreceptorer, som er stærkt udtrykt på den luminale side af endotelceller, inducerer endotelnitrogenoxid (NO) syntase (ENOS) aktivitet. Efterfølgende tillader NO-medieret vasodilatation insulin at nå metaboliske målceller, herunder adipocytter, skeletmuskelceller og hepatocytter.

Overskydende glukoseniveauer i blodet kan føre til insulinresistens, som påvirker disse målceller. TidligereIn vivoUndersøgelser har vist, at endotelspecifikt tab af insulinreceptor eller insulinreceptorsubstrat 2 resulterer i nedsat insulinfølsomhed på grund af svækket insulineffekt på fedtvæv og skeletmuskulatur, men ikke leveren.

Ud over diabetes øger insulinresistens også risikoen for flere andre sygdomme, herunder hjerte-kar-sygdomme, ikke-alkoholisk steatohepatitis, kræft og neurodegenerative sygdomme. Derfor er det afgørende at belyse de præcise mekanismer involveret i endotelinsulinresistens for at udvikle nye strategier til at forebygge og behandle denne sygdom.

Om studiet

Forskerne i den aktuelle undersøgelse gennemførte flerein vitroeksperimenter ved hjælp af humane navlestrengsvene endotelceller (HUVEC'er) og humane fedtvæv mikrovaskulære endotelceller (HATMVEC'er) til at identificere en G-proteinkoblet receptor (GPCR), der sandsynligvis fungerer opstrøms for det guanosintriphosphat (GTP)-bindende Gs-protein i endotelceller og dets involvering i insulinsignalering hæmning. Til dette formål blev der udført en lille interfererende ribonukleinsyre-knockdown af 16 GPCR'er, efterfulgt af proteinkvantificering og phosphorylerings- og insulinaktivitetsassays.

ForIn vivoUndersøgelser, baggrunden for C57BL/6J-mus blev brugt til at generere inducerbar endotelspecifik Gas-mangel, endotelspecifik calcitoninreceptorlignende receptor (CALCRL) og adrenomedullin-deficiente mus. Cre-mediering blev induceret af tamoxifen-behandling i fem på hinanden følgende dage.

Mus blev fodret med en diæt med højt fedtindhold (HFD) i 16 uger for at inducere fedme og systemisk insulinresistens. Til glucosetolerancetest (GTT) blev mus fastet i seks timer for HFD-FED-mus og 2,0 mg glucose/gram glucose/gram glucose/gram glucose/gram glucose/gram for kontrolmus, der indtog en normal foderdiæt.

Mus blev også udsat for en insulintolerancetest (ITT), hvor mus blev fastet i seks timer.

Studieresultater

In vitroSIRNA-eksperimenter viste, at Gαs- og CALCRL-udtømning af HUVEC'er resulterede i øget insulin-induceret ENOS- og Akt-phosphorylering samt insulin-induceret dannelse af NO. Ligeledes resulterede udtømning af adrenomedullin i øget insulin-induceret insulinreceptor-phosphorylering.

Selvom adrenomedullin kan inducere en vis phosphorylering af ENO'er i fravær af insulin, i nærvær af insulin, hæmmer adrenomedullin insulinreceptor-phosphorylering og downstream-signalering. “

I endotelceller fungerer både CALCRL og receptoraktivitetsmodificerende protein 2 (Ramp2) som receptorer for adrenomedullin. Adrenomedullin, som er stærkt udtrykt i endotelceller, kan inducere ENOS-aktivering efter proteinkinase A (PKA)-hæmning.

PKA-signalering kan øge aktiviteten af ​​proteintyrosinphosphatase 1B (PTP1B), en phosphotyrosinphosphatase, der dephosphorylerer insulinreceptoren ved tyrosinresterne 1162 og 1163, som undergår autophosphorylering ved Gas-knockdown. Mens insulinbehandling hæmmede PTP1B-aktivitet, øgede adrenomedullin basal PTP1B-aktivitet og forhindrede dets hæmning efter insulinbehandling. Navnlig er denne aktivitet afhængig af PKA, som vist ved behandling med PKA-hæmmerpeptidet PKI, som blokerede denne aktivitet af adrenomedullin. Disse resultater tyder på adrenomedullins rolle i inhibering af insulin-induceret insulinreceptorphosphorylering ved at øge PTP1B-aktivitet.

In vivoEksperimentelle resultater viste, at tab af endotel adrenomedullin receptor-GS-signalering øger insulin-induceret insulinreceptoraktivering og derved forbedre insulinfølsomheden, insulin-induceret receptorphosphorylering og downstream-signalering i fedtsyrer med T2D.

Sammenlignet med den uændrede ENOS-phosphorylering observeret i vævene i normalt insulinbehandlet væv, viste både Gαs og Calcrl knockout-mus høje plasmaniveauer af nitrat og nitrit. Reduceret insulin-induceret endotel ENOS-aktivering og skeletmuskelperfusion blev også observeret hos overvægtige mus og var sandsynligvis resultatet af GS-koblet adrenomedullin-receptoraktivering.

Overvægtige mus blev fodret med mad sammenlignet med normale mus, hvilket skyldtes øgede niveauer af adrenomedullin produceret af adipocytter. Overvægtige mus uden adrenomedullin såvel som dem, der blev behandlet med adMedulin-receptorantagonistpeptidet ADM, viste forbedret glukosetolerance og insulinfølsomhed.

Konklusioner

Den aktuelle undersøgelse fremhæver endotelcellernes rolle i at fremme insulinresistens i T2D. Endotelinsulinresistens hos overvægtige individer med T2D er forbundet med øgede plasmaniveauer af adrenomedullin og CFH; Derfor kan blokering af den endoteliale adrenomedullin-receptor og nedstrøms signaleringshændelser effektivt behandle den systemiske insulinresistens, der observeres ved fedme.

I betragtning af disse resultater kunne adrenomedullin-induceret og GS/PKA-baseret endotelhæmning af insulinreceptorphosphorylering bruges som et terapeutisk mål til at forebygge og behandle insulinresistens.

Kilder: