La hormona adrenomedulina como factor clave de la resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2 relacionada con la obesidad

La hormona adrenomedulina como factor clave de la resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2 relacionada con la obesidad

Un nuevo estudio muestra cómo las células endoteliales contribuyen a la resistencia a la insulina en la diabetes asociada a la obesidad, destacando a la adrenomedulina como un posible objetivo terapéutico.

Un estudio publicado recientemente enCienciaExamina los mecanismos subyacentes de la resistencia endotelial a la insulina implicados en la diabetes asociada a la obesidad.

¿Qué causa la resistencia a la insulina?

La diabetes es una enfermedad crónica que ocurre cuando el cuerpo no puede producir o utilizar adecuadamente la insulina, una hormona que facilita el transporte de glucosa desde la sangre a las células para obtener energía. La activación de los receptores de insulina, que se expresan altamente en el lado luminal de las células endoteliales, induce la actividad de la óxido nítrico (NO) sintasa (ENOS) endotelial. Posteriormente, la vasodilatación mediada por NO permite que la insulina alcance las células objetivo metabólicas, incluidos los adipocitos, las células del músculo esquelético y los hepatocitos.

Los niveles excesivos de glucosa en la sangre pueden provocar resistencia a la insulina, que afecta a estas células diana. Anterioren vivoLos estudios han demostrado que la pérdida específica del endotelio del receptor de insulina o del sustrato 2 del receptor de insulina da como resultado una sensibilidad reducida a la insulina debido al debilitamiento de los efectos de la insulina en el tejido adiposo y el músculo esquelético, pero no en el hígado.

In addition to diabetes, insulin resistance also increases the risk of several other diseases, including cardiovascular disease, nonalcoholic steatohepatitis, cancer, and neurodegenerative diseases. Por tanto, es crucial dilucidar los mecanismos precisos implicados en la resistencia endotelial a la insulina para desarrollar nuevas estrategias para prevenir y tratar esta enfermedad.

Sobre el estudio

Los investigadores del estudio actual realizaron variosin vitroexperimentos que utilizan células endoteliales venosas umbilicales humanas (HUVEC) y células endoteliales microvasculares del tejido adiposo humano (HATMVEC) para identificar un receptor acoplado a proteína G (GPCR) que probablemente opera aguas arriba de la proteína Gs de unión al trifosfato de guanosina (GTP) en las células endoteliales y su participación en la inhibición de la señalización de la insulina. For this purpose, a small interfering ribonucleic acid knockdown of 16 GPCRs was performed, followed by protein quantification and phosphorylation and insulin activity assays.

Para elen vivoEn los estudios, se utilizó el fondo de ratones C57BL/6J para generar deficiencia inducible de Gαs específica del endotelio, receptor similar al receptor de calcitonina específico del endotelio (CALCRL) y ratones con deficiencia de adrenomedulina. La mediación de Cre fue inducida por el tratamiento con tamoxifeno durante cinco días consecutivos.

Los ratones fueron alimentados con una dieta alta en grasas (HFD) durante 16 semanas para inducir obesidad y resistencia sistémica a la insulina. Para la prueba de tolerancia a la glucosa (GTT), los ratones se mantuvieron en ayunas durante seis horas para los ratones HFD-FED y 2,0 mg de glucosa/gramo de glucosa/gramo de glucosa/gramo de glucosa/gramo de glucosa/gramo para los ratones de control que consumían una dieta normal.

Los ratones también fueron sometidos a una prueba de tolerancia a la insulina (ITT), en la que los ratones permanecieron en ayunas durante seis horas.

Resultados del estudio

in vitroLos experimentos de SIRNA mostraron que el agotamiento de HUVEC por Gαs y CALCRL dio como resultado una mayor fosforilación de ENOS y Akt inducida por insulina, así como la formación de NO inducida por insulina. Asimismo, el agotamiento de la adrenomedulina resultó en una mayor fosforilación del receptor de insulina inducida por la insulina.

Aunque la adrenomedulina puede inducir cierta fosforilación de los ENO en ausencia de insulina, en presencia de insulina, la adrenomedulina inhibe la fosforilación del receptor de insulina y la señalización posterior. “

En las células endoteliales, tanto CALCRL como la proteína 2 modificadora de la actividad del receptor (Ramp2) funcionan como receptores de adrenomedulina. La adrenomedulina, que se expresa altamente en las células endoteliales, puede inducir la activación de ENOS después de la inhibición de la proteína quinasa A (PKA).

La señalización de PKA puede aumentar la actividad de la proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP1B), una fosfotirosina fosfatasa que desfosforila el receptor de insulina en los residuos de tirosina 1162 y 1163, que sufre autofosforilación tras la caída de Gαs. Mientras que el tratamiento con insulina inhibió la actividad de PTP1B, la adrenomedulina aumentó la actividad de PTP1B basal y evitó su inhibición después del tratamiento con insulina. En particular, esta actividad depende de la PKA, como lo demuestra el tratamiento con el péptido inhibidor de la PKA PKI, que bloqueó esta actividad mediante la adrenomedulina. Estos resultados sugieren el papel de la adrenomedulina en la inhibición de la fosforilación del receptor de insulina inducida por la insulina al aumentar la actividad de PTP1B.

en vivoLos hallazgos experimentales mostraron que la pérdida de la señalización del receptor de adrenomedulina endotelial-GS aumenta la activación del receptor de insulina inducida por la insulina, mejorando así la sensibilidad a la insulina, la fosforilación del receptor inducida por la insulina y la señalización posterior en los ácidos grasos con diabetes tipo 2.

En comparación con la fosforilación de ENOS sin cambios observada en los tejidos normales tratados con insulina, los ratones knockout para Gαs y Calcrl mostraron altos niveles plasmáticos de nitrato y nitrito. También se observó una reducción de la activación endotelial de ENOS inducida por insulina y de la perfusión del músculo esquelético en ratones obesos y probablemente fue el resultado de la activación del receptor de adrenomedulina acoplado a GS.

Los ratones obesos fueron alimentados con comida en comparación con los ratones normales, lo que se debió al aumento de los niveles de adrenomedulina producida por los adipocitos. Los ratones obesos sin adrenomedulina, así como los tratados con el péptido antagonista del receptor adMedulin ADM, mostraron una mejor tolerancia a la glucosa y sensibilidad a la insulina.

Conclusiones

El estudio actual destaca el papel de las células endoteliales en la promoción de la resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2. La resistencia endotelial a la insulina en personas obesas con diabetes tipo 2 se asocia con niveles plasmáticos elevados de adrenomedulina y CFH; Por lo tanto, bloquear el receptor endotelial de adrenomedulina y los eventos de señalización posteriores puede tratar eficazmente la resistencia sistémica a la insulina observada en la obesidad.

Teniendo en cuenta estos hallazgos, la inhibición endotelial de la fosforilación del receptor de insulina inducida por adrenomedulina y basada en GS/PKA podría usarse como un objetivo terapéutico para prevenir y tratar la resistencia a la insulina.

Fuentes: