Adrenomedulliini hormoon kui insuliiniresistentsuse peamine tegur rasvumisega seotud II tüüpi diabeedi korral

Adrenomedulliini hormoon kui insuliiniresistentsuse peamine tegur rasvumisega seotud II tüüpi diabeedi korral

Uus uuring näitab, kuidas endoteelirakud soodustavad rasvumisega seotud diabeedi insuliiniresistentsust, tõstes esile adrenomedulliini kui potentsiaalset terapeutilist sihtmärki.

Hiljuti avaldatud uuring aastalTeadusUurib rasvumisega seotud diabeediga seotud endoteeli insuliiniresistentsuse aluseks olevaid mehhanisme.

Mis põhjustab insuliiniresistentsust?

Suhkurtõbi on krooniline haigus, mis tekib siis, kui keha ei suuda piisavalt toota ega kasutada insuliini – hormooni, mis hõlbustab glükoosi transporti verest rakkudesse energia saamiseks. Endoteelirakkude luminaalsel poolel tugevalt ekspresseeritud insuliiniretseptorite aktiveerimine kutsub esile endoteeli lämmastikoksiidi (NO) süntaasi (ENOS) aktiivsuse. Seejärel võimaldab NO-vahendatud vasodilatatsioon insuliini jõuda metaboolsete sihtrakkudeni, sealhulgas adipotsüüdid, skeletilihasrakud ja hepatotsüüdid.

Liigne glükoosisisaldus veres võib põhjustada insuliiniresistentsust, mis mõjutab neid sihtrakke. EelmineIn vivoUuringud on näidanud, et insuliiniretseptori või insuliini retseptori substraadi 2 endoteelispetsiifiline kadu põhjustab insuliinitundlikkuse vähenemist, kuna insuliini toime on nõrgenenud rasvkoele ja skeletilihastele, kuid mitte maksale.

Lisaks diabeedile suurendab insuliiniresistentsus ka mitmete teiste haiguste, sealhulgas südame-veresoonkonna haiguste, mittealkohoolse steatohepatiidi, vähi ja neurodegeneratiivsete haiguste riski. Seetõttu on ülioluline selgitada välja endoteeli insuliiniresistentsusega seotud täpsed mehhanismid, et töötada välja uued strateegiad selle haiguse ennetamiseks ja raviks.

Uuringu kohta

Käesoleva uuringu teadlased viisid läbi mituin vitrokatsed, milles kasutati inimese nabaveeni endoteelirakke (HUVEC) ja inimese rasvkoe mikrovaskulaarseid endoteelirakke (HATMVEC), et tuvastada G-valguga seotud retseptor (GPCR), mis tõenäoliselt toimib endoteelirakkudes guanosiintrifosfaati (GTP) siduvast Gs-valgust ülesvoolu ja selle osalust insuliini signaaliülekandes. Sel eesmärgil viidi läbi 16 GPCR-i väike segav ribonukleiinhape, millele järgnes valgu kvantifitseerimine ning fosforüülimise ja insuliini aktiivsuse testid.

jaoksIn vivoUuringutes kasutati C57BL/6J hiirte tausta indutseeritava endoteelispetsiifilise Gas puudulikkuse, endoteelispetsiifilise kaltsitoniini retseptori sarnase retseptori (CALCRL) ja adrenomedulliini puudulikkusega hiirte tekitamiseks. Cre-vahendus kutsuti esile tamoksifeenraviga viiel järjestikusel päeval.

Hiiri toideti rasvumise ja süsteemse insuliiniresistentsuse esilekutsumiseks 16 nädala jooksul kõrge rasvasisaldusega dieediga (HFD). Glükoositaluvuse testi (GTT) jaoks jäeti hiiri tühjaks kuus tundi HFD-FED hiirtele ja 2,0 mg glükoosi/gramm glükoosi/grammi glükoosi/grammi glükoosi/grammi glükoosi/gramm kontrollhiirtele, kes tarbisid tavalist toitu.

Hiirtele tehti ka insuliini tolerantsuse test (ITT), milles hiiri paastus kuus tundi.

Uuringu tulemused

In vitroSIRNA katsed näitasid, et HUVEC-de Gαs ja CALCRL ammendumine suurendas insuliini poolt indutseeritud ENOS ja Akt fosforüülimist ning insuliini poolt indutseeritud NO moodustumist. Samuti põhjustas adrenomedulliini ammendumine insuliini poolt indutseeritud insuliiniretseptori fosforüülimise suurenemist.

Kuigi adrenomedulliin võib insuliini puudumisel indutseerida mõningast ENO-de fosforüülimist, inhibeerib adrenomedulliin insuliini juuresolekul insuliiniretseptori fosforüülimist ja allavoolu signaaliülekannet. “

Endoteelirakkudes toimivad nii CALCRL kui ka retseptori aktiivsust modifitseeriv valk 2 (Ramp2) adrenomedulliini retseptoritena. Adrenomedulliin, mis ekspresseerub tugevalt endoteelirakkudes, võib indutseerida ENOS-i aktivatsiooni pärast proteiinkinaasi A (PKA) inhibeerimist.

PKA signaalimine võib suurendada valgu türosiinfosfataasi 1B (PTP1B), fosfotürosiinfosfataasi aktiivsust, mis defosforüülib insuliini retseptori türosiinijääkide 1162 ja 1163 juures, mis läbib Gα-de katkestamisel autofosforüülimise. Kui insuliinravi pärssis PTP1B aktiivsust, siis adrenomedulliin suurendas PTP1B baasaktiivsust ja takistas selle inhibeerimist pärast insuliinravi. Nimelt sõltub see aktiivsus PKA-st, nagu näitas ravi PKA inhibiitorpeptiidiga PKI, mis blokeeris selle aktiivsuse adrenomedulliiniga. Need tulemused viitavad adrenomeduliini rollile insuliini poolt indutseeritud insuliiniretseptori fosforüülimise pärssimisel, suurendades PTP1B aktiivsust.

In vivoEksperimentaalsed leiud näitasid, et endoteeli adrenomedulliini retseptori-GS signaaliülekande kadumine suurendab insuliini poolt indutseeritud insuliiniretseptori aktivatsiooni, parandades seeläbi insuliinitundlikkust, insuliini poolt indutseeritud retseptori fosforüülimist ja allavoolu signaaliülekannet rasvhapetes T2D-ga.

Võrreldes muutumatu ENOS-i fosforüülimisega, mida täheldati normaalsete insuliiniga töödeldud kudede kudedes, oli nii Gαs kui ka Calcrl knockout hiirtel kõrge nitraadi ja nitriti tase plasmas. Insuliini poolt indutseeritud endoteeli ENOS-i aktivatsiooni ja skeletilihaste perfusiooni täheldati ka rasvunud hiirtel ja need olid tõenäoliselt GS-ga seotud adrenomedulliini retseptori aktiveerimise tulemus.

Rasvunud hiiri toideti tavaliste hiirtega võrreldes toiduga, mis oli tingitud adipotsüütide poolt toodetud adrenomedulliini taseme tõusust. Adrenomedulliinita rasvunud hiirtel ja adMeduliini retseptori antagonisti peptiidiga ADM ravitud hiirtel ilmnes paranenud glükoositaluvus ja insuliinitundlikkus.

Järeldused

Käesolev uuring tõstab esile endoteelirakkude rolli insuliiniresistentsuse edendamisel T2D-s. Endoteeli insuliiniresistentsus T2D-ga rasvunud isikutel on seotud adrenomedulliini ja CFH plasmataseme tõusuga; Seetõttu võib endoteeli adrenomedulliini retseptori ja allavoolu signaalisündmuste blokeerimine tõhusalt ravida rasvumise korral täheldatud süsteemset insuliiniresistentsust.

Arvestades neid leide, võib insuliiniresistentsuse ennetamiseks ja raviks terapeutilise sihtmärgina kasutada adrenomedulliinist põhjustatud ja GS/PKA-põhist insuliiniretseptori fosforüülimise endoteeli inhibeerimist.

Allikad: