L'hormone adrénomédulline comme facteur clé de la résistance à l'insuline dans le diabète de type 2 lié à l'obésité

L'hormone adrénomédulline comme facteur clé de la résistance à l'insuline dans le diabète de type 2 lié à l'obésité

Une nouvelle étude montre comment les cellules endothéliales contribuent à la résistance à l’insuline dans le diabète associé à l’obésité, mettant en avant l’adrénomédulline comme cible thérapeutique potentielle.

Une étude récemment publiée dansScienceExamine les mécanismes sous-jacents de la résistance endothéliale à l’insuline impliquée dans le diabète associé à l’obésité.

Quelles sont les causes de la résistance à l’insuline ?

Le diabète est une maladie chronique qui survient lorsque l’organisme ne peut pas produire ou utiliser correctement l’insuline, une hormone qui facilite le transport du glucose du sang vers les cellules pour produire de l’énergie. L'activation des récepteurs de l'insuline, qui sont fortement exprimés du côté luminal des cellules endothéliales, induit l'activité endothéliale de l'oxyde nitrique (NO) synthase (ENOS). Par la suite, la vasodilatation médiée par le NO permet à l’insuline d’atteindre les cellules métaboliques cibles, notamment les adipocytes, les cellules des muscles squelettiques et les hépatocytes.

Des niveaux excessifs de glucose dans le sang peuvent entraîner une résistance à l’insuline, qui affecte ces cellules cibles. PrécédentIn vivoDes études ont montré que la perte spécifique de l'endothélium du récepteur de l'insuline ou du substrat 2 du récepteur de l'insuline entraîne une réduction de la sensibilité à l'insuline en raison de l'affaiblissement des effets de l'insuline sur le tissu adipeux et les muscles squelettiques, mais pas sur le foie.

Outre le diabète, la résistance à l’insuline augmente également le risque de plusieurs autres maladies, notamment les maladies cardiovasculaires, la stéatohépatite non alcoolique, le cancer et les maladies neurodégénératives. Il est donc crucial d’élucider les mécanismes précis impliqués dans la résistance endothéliale à l’insuline afin de développer de nouvelles stratégies pour prévenir et traiter cette maladie.

À propos de l'étude

Les chercheurs de la présente étude ont mené plusieursin vitroexpériences utilisant des cellules endothéliales veineuses ombilicales humaines (HUVEC) et des cellules endothéliales microvasculaires du tissu adipeux humain (HATMVEC) pour identifier un récepteur couplé aux protéines G (GPCR) qui opère probablement en amont de la protéine Gs liant le guanosine triphosphate (GTP) dans les cellules endothéliales et son implication dans l'inhibition de la signalisation de l'insuline. À cette fin, une petite inactivation interférente de l'acide ribonucléique de 16 GPCR a été réalisée, suivie de quantifications de protéines et de tests de phosphorylation et d'activité de l'insuline.

Pour leIn vivoDans des études, l'arrière-plan des souris C57BL/6J a été utilisé pour générer un déficit inductible en Gαs spécifique de l'endothélium, un récepteur de type récepteur de calcitonine spécifique de l'endothélium (CALCRL) et des souris déficientes en adrénomédulline. La médiation Cre a été induite par un traitement au tamoxifène pendant cinq jours consécutifs.

Les souris ont été nourries avec un régime riche en graisses (HFD) pendant 16 semaines pour induire l’obésité et la résistance systémique à l’insuline. Pour le test de tolérance au glucose (GTT), les souris ont été mises à jeun pendant six heures pour les souris HFD-FED et 2,0 mg de glucose/gramme de glucose/gramme de glucose/gramme de glucose/gramme de glucose/gramme pour les souris témoins consommant un régime alimentaire normal.

Les souris ont également été soumises à un test de tolérance à l’insuline (ITT), au cours duquel elles ont été mises à jeun pendant six heures.

Résultats de l'étude

In vitroLes expériences SIRNA ont montré que l'épuisement des HUVEC en Gαs et CALCRL entraînait une augmentation de la phosphorylation de l'ENOS et de l'Akt induite par l'insuline ainsi que la formation de NO induite par l'insuline. De même, la déplétion en adrénomédulline a entraîné une augmentation de la phosphorylation des récepteurs de l’insuline induite par l’insuline.

Bien que l'adrénomédulline puisse induire une certaine phosphorylation des ENO en l'absence d'insuline, en présence d'insuline, l'adrénomédulline inhibe la phosphorylation des récepteurs de l'insuline et la signalisation en aval. "

Dans les cellules endothéliales, CALCRL et la protéine 2 modifiant l'activité des récepteurs (Ramp2) fonctionnent comme des récepteurs de l'adrénomédulline. L'adrénomédulline, qui est fortement exprimée dans les cellules endothéliales, peut induire l'activation d'ENOS suite à l'inhibition de la protéine kinase A (PKA).

La signalisation PKA peut augmenter l'activité de la protéine tyrosine phosphatase 1B (PTP1B), une phosphotyrosine phosphatase qui déphosphoryle le récepteur de l'insuline au niveau des résidus tyrosine 1162 et 1163, qui subit une autophosphorylation lors de l'inactivation de Gαs. Alors que le traitement à l'insuline inhibait l'activité de la PTP1B, l'adrénomédulline augmentait l'activité basale de la PTP1B et empêchait son inhibition après le traitement à l'insuline. Notamment, cette activité dépend de la PKA, comme l'a démontré le traitement avec le peptide inhibiteur de la PKA, PKI, qui a bloqué cette activité par l'adrénomédulline. Ces résultats suggèrent le rôle de l'adrénomédulline dans l'inhibition de la phosphorylation des récepteurs de l'insuline induite par l'insuline en augmentant l'activité de PTP1B.

In vivoLes résultats expérimentaux ont montré que la perte de signalisation du récepteur endothélial de l’adrénomédulline-GS augmente l’activation du récepteur de l’insuline induite par l’insuline, améliorant ainsi la sensibilité à l’insuline, la phosphorylation du récepteur induite par l’insuline et la signalisation en aval dans les acides gras atteints de DT2.

Comparées à la phosphorylation inchangée d'ENOS observée dans les tissus normaux traités à l'insuline, les souris knock-out Gαs et Calcrl présentaient des taux plasmatiques élevés de nitrate et de nitrite. Une activation réduite de l'ENOS endothélial induite par l'insuline et une perfusion musculaire squelettique ont également été observées chez des souris obèses et étaient probablement le résultat de l'activation du récepteur de l'adrénomédulline couplé à la GS.

Les souris obèses ont été nourries avec de la nourriture par rapport aux souris normales, ce qui était dû à l'augmentation des niveaux d'adrénomédulline produite par les adipocytes. Les souris obèses sans adrénomédulline ainsi que celles traitées avec le peptide antagoniste des récepteurs adMedulin, ADM, ont montré une tolérance au glucose et une sensibilité à l'insuline améliorées.

Conclusions

L'étude actuelle met en valeur le rôle des cellules endothéliales dans la promotion de la résistance à l'insuline dans le DT2. La résistance endothéliale à l'insuline chez les personnes obèses atteintes de DT2 est associée à une augmentation des taux plasmatiques d'adrénomédulline et de CFH ; Par conséquent, le blocage du récepteur endothélial de l’adrénomédulline et des événements de signalisation en aval peut traiter efficacement la résistance systémique à l’insuline observée dans l’obésité.

Compte tenu de ces résultats, l’inhibition endothéliale de la phosphorylation des récepteurs de l’insuline induite par l’adrénomédulline et basée sur la GS/PKA pourrait être utilisée comme cible thérapeutique pour prévenir et traiter la résistance à l’insuline.

Sources :