Hormon adrenomedulin kao ključni pokretač inzulinske rezistencije kod dijabetesa tipa 2 povezanog s pretilošću

Hormon adrenomedulin kao ključni pokretač inzulinske rezistencije kod dijabetesa tipa 2 povezanog s pretilošću

Nova studija pokazuje kako endotelne stanice pridonose inzulinskoj rezistenciji kod dijabetesa povezanog s pretilošću, ističući adrenomedulin kao potencijalnu terapijsku metu.

Nedavno objavljena studija uZnanostIspituje temeljne mehanizme endotelne inzulinske rezistencije uključene u dijabetes povezan s pretilošću.

Što uzrokuje inzulinsku rezistenciju?

Dijabetes je kronična bolest koja se javlja kada tijelo ne može adekvatno proizvoditi ili koristiti inzulin, hormon koji olakšava prijenos glukoze iz krvi u stanice za energiju. Aktivacija inzulinskih receptora, koji su visoko izraženi na luminalnoj strani endotelnih stanica, inducira aktivnost endotelne sintaze dušikovog oksida (NO) (ENOS). Nakon toga, vazodilatacija posredovana NO omogućuje inzulinu da dopre do metaboličkih ciljnih stanica uključujući adipocite, stanice skeletnih mišića i hepatocite.

Prekomjerna razina glukoze u krvi može dovesti do inzulinske rezistencije, koja utječe na ove ciljne stanice. PrethodnoIn vivoStudije su pokazale da gubitak inzulinskog receptora ili supstrata 2 inzulinskog receptora specifičan za endotel rezultira smanjenom osjetljivošću na inzulin zbog oslabljenih učinaka inzulina na masno tkivo i skeletne mišiće, ali ne i na jetru.

Osim dijabetesa, inzulinska rezistencija također povećava rizik od nekoliko drugih bolesti, uključujući kardiovaskularne bolesti, nealkoholni steatohepatitis, rak i neurodegenerativne bolesti. Stoga je ključno razjasniti precizne mehanizme uključene u endotelnu inzulinsku rezistenciju kako bi se razvile nove strategije za prevenciju i liječenje ove bolesti.

O studiju

Istraživači u trenutnoj studiji proveli su nekolikoin vitroeksperimenti koji koriste ljudske endotelne stanice pupčane vene (HUVEC) i mikrovaskularne endotelne stanice ljudskog masnog tkiva (HATMVEC) za identifikaciju receptora povezanog s G proteinom (GPCR) koji vjerojatno djeluje uzvodno od Gs proteina koji veže guanozin trifosfat (GTP) u endotelnim stanicama i njegovu uključenost u inhibiciju inzulinske signalizacije. U tu svrhu provedeno je malo interferirajuće skidanje ribonukleinske kiseline od 16 GPCR-ova, nakon čega je uslijedila kvantifikacija proteina i fosforilacija i testovi aktivnosti inzulina.

ZaIn vivoStudije, pozadina C57BL/6J miševa korištena je za stvaranje inducibilnog endotelno-specifičnog Gαs nedostatka, endotel-specifičnog kalcitonin receptora sličnog receptora (CALCRL) i miševa s nedostatkom adrenomedulina. Cre medijacija je inducirana tretmanom tamoksifenom tijekom pet uzastopnih dana.

Miševi su 16 tjedana hranjeni hranom bogatom mastima (HFD) kako bi se izazvala pretilost i sustavna inzulinska rezistencija. Za test tolerancije na glukozu (GTT), miševi su gladovali šest sati za HFD-FED miševe i 2,0 mg glukoze/gram glukoze/gram glukoze/gram glukoze/gram glukoze/gram za kontrolne miševe koji su jeli normalnu hranu.

Miševi su također bili podvrgnuti testu tolerancije na inzulin (ITT), u kojem su miševi bili gladni šest sati.

Rezultati studije

In vitroEksperimenti sa SIRNA pokazali su da je smanjenje Gαs i CALCRL HUVEC rezultiralo povećanom inzulinom induciranom ENOS i Akt fosforilacijom, kao i inzulinom induciranom tvorbom NO. Slično, smanjenje adrenomedulina rezultiralo je povećanom fosforilacijom inzulinskog receptora induciranom inzulinom.

Iako adrenomedulin može inducirati određenu fosforilaciju ENO u odsutnosti inzulina, u prisutnosti inzulina, adrenomedulin inhibira fosforilaciju inzulinskog receptora i nizvodnu signalizaciju. “

U endotelnim stanicama, i CALCRL i protein 2 koji modificira aktivnost receptora (Ramp2) funkcioniraju kao receptori za adrenomedulin. Adrenomedulin, koji je visoko izražen u endotelnim stanicama, može potaknuti aktivaciju ENOS-a nakon inhibicije protein kinaze A (PKA).

PKA signalizacija može povećati aktivnost proteinske tirozin fosfataze 1B (PTP1B), fosfotirozin fosfataze koja defosforilira inzulinski receptor na tirozinskim ostacima 1162 i 1163, koji prolazi autofosforilaciju nakon obaranja Gαs. Dok je liječenje inzulinom inhibiralo aktivnost PTP1B, adrenomedulin je povećao bazalnu aktivnost PTP1B i spriječio njegovu inhibiciju nakon liječenja inzulinom. Značajno, ova aktivnost ovisi o PKA, kao što je pokazano liječenjem PKA inhibitorskim peptidom PKI, koji je blokirao ovu aktivnost adrenomedulinom. Ovi rezultati upućuju na ulogu adrenomedulina u inhibiciji fosforilacije inzulinskog receptora izazvane inzulinom povećanjem aktivnosti PTP1B.

In vivoEksperimentalni nalazi su pokazali da gubitak signalizacije endotelnog adrenomedulinskog receptora-GS povećava aktivaciju inzulinskog receptora izazvanu inzulinom, čime se poboljšava osjetljivost na inzulin, inzulinom inducirana fosforilacija receptora i nizvodna signalizacija u masnim kiselinama s T2D.

U usporedbi s nepromijenjenom fosforilacijom ENOS-a opaženom u tkivima normalnih tkiva tretiranih inzulinom, i Gαs i Calcrl nokaut miševi pokazali su visoke razine nitrata i nitrita u plazmi. Smanjena inzulinom inducirana endotelna ENOS aktivacija i perfuzija skeletnih mišića također su primijećeni u pretilih miševa i vjerojatno su bili rezultat aktivacije adrenomedulinskog receptora povezanog s GS-om.

Pretili miševi hranjeni su hranom u usporedbi s normalnim miševima, što je bilo zbog povećanih razina adrenomedulina koje proizvode adipociti. Pretili miševi bez adrenomedulina kao i oni liječeni adMedulin receptor antagonistom peptidom ADM pokazali su poboljšanu toleranciju glukoze i inzulinsku osjetljivost.

Zaključci

Trenutna studija naglašava ulogu endotelnih stanica u promicanju inzulinske rezistencije kod T2D. Endotelna inzulinska rezistencija u pretilih osoba s T2D povezana je s povišenim razinama adrenomedulina i CFH u plazmi; Stoga, blokiranje endotelnog adrenomedulinskog receptora i nizvodnih signalnih događaja može učinkovito liječiti sistemsku inzulinsku rezistenciju opaženu kod pretilosti.

Uzimajući u obzir ove nalaze, endotelna inhibicija fosforilacije inzulinskog receptora inducirana adrenomedulinom i GS/PKA može se koristiti kao terapijski cilj za prevenciju i liječenje inzulinske rezistencije.

Izvori: