Az adrenomedullin hormon az inzulinrezisztencia kulcsfontosságú tényezője az elhízással összefüggő 2-es típusú cukorbetegségben

Az adrenomedullin hormon az inzulinrezisztencia kulcsfontosságú tényezője az elhízással összefüggő 2-es típusú cukorbetegségben

Egy új tanulmány bemutatja, hogy az endothel sejtek hogyan járulnak hozzá az inzulinrezisztenciához az elhízással összefüggő cukorbetegségben, kiemelve az adrenomedullint, mint potenciális terápiás célpontot.

Egy nemrégiben publikált tanulmányTudományMegvizsgálja az elhízással összefüggő cukorbetegségben szerepet játszó endothel inzulinrezisztencia mögöttes mechanizmusait.

Mi okozza az inzulinrezisztenciát?

A cukorbetegség olyan krónikus betegség, amely akkor fordul elő, amikor a szervezet nem képes megfelelően előállítani vagy felhasználni az inzulint, egy olyan hormont, amely megkönnyíti a glükóz szállítását a vérből a sejtekbe energiatermelés céljából. Az endoteliális sejtek luminális oldalán erősen expresszálódó inzulinreceptorok aktiválása az endothel nitrogén-monoxid (NO) szintáz (ENOS) aktivitását indukálja. Ezt követően az NO által közvetített értágulat lehetővé teszi, hogy az inzulin elérje a metabolikus célsejteket, beleértve a zsírsejteket, a vázizomsejteket és a hepatocitákat.

A vér túlzott glükózszintje inzulinrezisztenciához vezethet, ami hatással van ezekre a célsejtekre. ElőzőIn vivoTanulmányok kimutatták, hogy az inzulinreceptor vagy a 2. inzulinreceptor szubsztrát endothel-specifikus elvesztése az inzulinérzékenység csökkenését eredményezi a zsírszövetre és a vázizmokra gyakorolt ​​gyengült inzulinhatás miatt, de nem a májban.

Az inzulinrezisztencia a cukorbetegség mellett számos más betegség kockázatát is növeli, beleértve a szív- és érrendszeri betegségeket, a nem alkoholos steatohepatitist, a rákokat és a neurodegeneratív betegségeket. Ezért kulcsfontosságú az endoteliális inzulinrezisztenciában szerepet játszó pontos mechanizmusok tisztázása annak érdekében, hogy új stratégiákat dolgozhassunk ki e betegség megelőzésére és kezelésére.

A tanulmányról

A jelenlegi tanulmány kutatói számosin vitrohumán köldökvénás endothelsejtek (HUVEC-ek) és humán zsírszövet mikrovaszkuláris endothelsejtek (HATMVEC-ek) felhasználásával végzett kísérletek egy G-fehérjéhez kapcsolt receptor (GPCR) azonosítására, amely valószínűleg a guanozin-trifoszfátot (GTP) kötő Gs-fehérje előtt működik az endothelsejtekben, és gátolja az inzulin jelátvitelében való részvételét. Ebből a célból egy kis zavaró ribonukleinsav leütést végeztünk 16 GPCR-ből, majd fehérje mennyiségi meghatározását, valamint foszforilációs és inzulinaktivitási vizsgálatokat végeztünk.

AIn vivoA vizsgálatok során a C57BL/6J egerek hátterét használták indukálható endothel-specifikus Gα-hiány, endotél-specifikus kalcitoninreceptor-szerű receptor (CALCRL) és adrenomedullin-hiányos egerek létrehozására. A Cre mediációt öt egymást követő napon át tartó tamoxifen kezelés váltotta ki.

Az egereket magas zsírtartalmú diétával (HFD) etették 16 hétig, hogy elhízást és szisztémás inzulinrezisztenciát váltsanak ki. A glükóztolerancia teszthez (GTT) az egereket 6 órán át éheztettük a HFD-FED egereknél és 2,0 mg glükóz/gramm glükóz/gramm glükóz/gramm glükóz/gramm glükóz/gramm a normál étkezési étrendet fogyasztó kontrollegereknél.

Az egereket inzulintolerancia tesztnek (ITT) is alávettük, amelyben az egereket hat órán át éheztették.

Tanulmányi eredmények

In vitroA SIRNA kísérletek kimutatták, hogy a HUVEC-k Gαs és CALCRL kimerülése fokozott inzulin-indukált ENOS és Akt foszforilációt, valamint inzulin által kiváltott NO képződést eredményezett. Hasonlóképpen, az adrenomedullin kimerülése az inzulin által kiváltott inzulinreceptorok fokozott foszforilációját eredményezte.

Bár az adrenomedullin inzulin hiányában bizonyos mértékben indukálhatja az ENO-k foszforilációját, inzulin jelenlétében az adrenomedullin gátolja az inzulinreceptor foszforilációját és a downstream jelátvitelt. "

Az endothel sejtekben mind a CALCRL, mind a receptoraktivitást módosító protein 2 (Ramp2) az adrenomedullin receptoraként működik. Az endothel sejtekben nagymértékben expresszálódó adrenomedullin a protein kináz A (PKA) gátlását követően ENOS aktivációt válthat ki.

A PKA jelátvitel növelheti a protein tirozin-foszfatáz 1B (PTP1B) aktivitását, egy foszfotirozin-foszfatázt, amely defoszforilezi az inzulinreceptort a 1162. és 1163. tirozin aminosavaknál, amely a Gαs leütésekor autofoszforiláción megy keresztül. Míg az inzulinkezelés gátolta a PTP1B aktivitást, az adrenomedullin növelte az alap PTP1B aktivitást és megakadályozta annak gátlását az inzulinkezelést követően. Nevezetesen, ez az aktivitás a PKA-tól függ, amint azt a PKI PKA-inhibitor peptiddel végzett kezelés bizonyítja, amely az adrenomedullinnel blokkolta ezt az aktivitást. Ezek az eredmények az adrenomedullin szerepére utalnak az inzulin által kiváltott inzulinreceptor-foszforiláció gátlásában a PTP1B aktivitás növelésével.

In vivoKísérleti eredmények azt mutatták, hogy az endoteliális adrenomedullin receptor-GS jelátvitel elvesztése növeli az inzulin által kiváltott inzulin receptor aktivációt, ezáltal javítja az inzulinérzékenységet, az inzulin által kiváltott receptor foszforilációt és a zsírsavakban a T2D-vel történő downstream jelátvitelt.

A normál inzulinnal kezelt szövetek szöveteiben megfigyelt változatlan ENOS-foszforilációhoz képest mind a Gαs, mind a Calcrl knockout egerek magas plazma nitrát- és nitritszintet mutattak. Az elhízott egerekben is megfigyelték az inzulin által kiváltott csökkent endothel ENOS aktivációt és a vázizom perfúziót, ami valószínűleg a GS-hez kapcsolt adrenomedullin receptor aktiváció eredménye.

Az elhízott egereket a normál egerekhez képest táplálékkal táplálták, ami az adipociták által termelt adrenomedullin megnövekedett szintjének volt köszönhető. Az adrenomedullin nélküli elhízott egerek, valamint az adMedulin receptor antagonista peptiddel, ADM-mel kezelt egerek jobb glükóztoleranciát és inzulinérzékenységet mutattak.

Következtetések

A jelenlegi tanulmány rávilágít az endothel sejtek szerepére az inzulinrezisztencia elősegítésében a T2D-ben. Az endoteliális inzulinrezisztencia T2D-ben szenvedő elhízott egyénekben az adrenomedullin és a CFH plazmaszintjének növekedésével jár; Ezért az endoteliális adrenomedullin receptor blokkolása és a downstream jelátviteli események hatékonyan kezelhetik az elhízásban megfigyelt szisztémás inzulinrezisztenciát.

Figyelembe véve ezeket az eredményeket, az inzulinreceptor foszforilációjának adrenomedullin-indukált és GS/PKA-alapú endoteliális gátlása terápiás célpontként alkalmazható az inzulinrezisztencia megelőzésére és kezelésére.

Források: