L'ormone adrenomedullina come fattore chiave della resistenza all'insulina nel diabete di tipo 2 legato all'obesità

L'ormone adrenomedullina come fattore chiave della resistenza all'insulina nel diabete di tipo 2 legato all'obesità

Un nuovo studio mostra come le cellule endoteliali contribuiscono alla resistenza all’insulina nel diabete associato all’obesità, evidenziando l’adrenomedullina come potenziale bersaglio terapeutico.

Uno studio recentemente pubblicato inScienzaEsamina i meccanismi alla base della resistenza all'insulina endoteliale coinvolta nel diabete associato all'obesità.

Cosa causa la resistenza all’insulina?

Il diabete è una malattia cronica che si verifica quando il corpo non riesce a produrre o utilizzare adeguatamente l’insulina, un ormone che facilita il trasporto del glucosio dal sangue alle cellule per produrre energia. L’attivazione dei recettori dell’insulina, che sono altamente espressi sul lato luminale delle cellule endoteliali, induce l’attività dell’ossido nitrico (NO) sintasi (ENOS) endoteliale. Successivamente, la vasodilatazione mediata da NO consente all’insulina di raggiungere le cellule bersaglio metaboliche inclusi gli adipociti, le cellule muscolari scheletriche e gli epatociti.

Livelli eccessivi di glucosio nel sangue possono portare alla resistenza all’insulina, che colpisce queste cellule bersaglio. PrecedenteIn vivoGli studi hanno dimostrato che la perdita specifica dell’endotelio del recettore dell’insulina o del substrato del recettore dell’insulina 2 determina una ridotta sensibilità all’insulina a causa dell’indebolimento degli effetti dell’insulina sul tessuto adiposo e sul muscolo scheletrico, ma non sul fegato.

Oltre al diabete, la resistenza all’insulina aumenta anche il rischio di molte altre malattie, tra cui malattie cardiovascolari, steatoepatite non alcolica, cancro e malattie neurodegenerative. Pertanto, è fondamentale chiarire i precisi meccanismi coinvolti nella resistenza all’insulina endoteliale al fine di sviluppare nuove strategie per prevenire e curare questa malattia.

A proposito dello studio

I ricercatori del presente studio ne hanno condotti diversiin vitroesperimenti utilizzando cellule endoteliali venose ombelicali umane (HUVEC) e cellule endoteliali microvascolari del tessuto adiposo umano (HATMVEC) per identificare un recettore accoppiato a proteine ​​G (GPCR) che probabilmente opera a monte della proteina Gs legante la guanosina trifosfato (GTP) nelle cellule endoteliali e il suo coinvolgimento nell'inibizione della segnalazione dell'insulina. A questo scopo, è stato eseguito un piccolo knockdown dell'acido ribonucleico interferente di 16 GPCR, seguito da quantificazione delle proteine ​​e test di fosforilazione e attività dell'insulina.

Per ilIn vivoNegli studi, il background dei topi C57BL/6J è stato utilizzato per generare deficit inducibile di Gαs endoteliale specifico, recettore simile al recettore della calcitonina endotelio specifico (CALCRL) e topi carenti di adrenomedullina. La mediazione Cre è stata indotta dal trattamento con tamoxifene per cinque giorni consecutivi.

I topi sono stati nutriti con una dieta ricca di grassi (HFD) per 16 settimane per indurre obesità e resistenza sistemica all’insulina. Per il test di tolleranza al glucosio (GTT), i topi sono stati tenuti a digiuno per sei ore per i topi HFD-FED e 2,0 mg di glucosio/grammo glucosio/grammo glucosio/grammo glucosio/grammo glucosio/grammo per i topi di controllo che consumavano una dieta normale.

I topi sono stati anche sottoposti a un test di tolleranza all’insulina (ITT), in cui i topi sono stati tenuti a digiuno per sei ore.

Risultati dello studio

In vitroGli esperimenti SIRNA hanno mostrato che la deplezione di Gαs e CALCRL degli HUVEC ha comportato un aumento della fosforilazione di ENOS e Akt indotta dall'insulina, nonché la formazione di NO indotta dall'insulina. Allo stesso modo, la deplezione di adrenomedullina ha comportato un aumento della fosforilazione del recettore dell’insulina indotta dall’insulina.

Sebbene l'adrenomedullina possa indurre una certa fosforilazione degli ENO in assenza di insulina, in presenza di insulina, l'adrenomedullina inibisce la fosforilazione del recettore dell'insulina e la segnalazione a valle. “

Nelle cellule endoteliali, sia CALCRL che la proteina 2 che modifica l'attività del recettore (Ramp2) funzionano come recettori per l'adrenomedullina. L'adrenomedullina, che è altamente espressa nelle cellule endoteliali, può indurre l'attivazione di ENOS in seguito all'inibizione della proteina chinasi A (PKA).

La segnalazione PKA può aumentare l'attività della proteina tirosina fosfatasi 1B (PTP1B), una fosfotirosina fosfatasi che defosforila il recettore dell'insulina sui residui di tirosina 1162 e 1163, che subisce autofosforilazione dopo l'abbattimento di Gα. Mentre il trattamento con insulina ha inibito l’attività del PTP1B, l’adrenomedullina ha aumentato l’attività basale del PTP1B e ne ha prevenuto l’inibizione dopo il trattamento con insulina. In particolare, questa attività dipende dalla PKA, come dimostrato dal trattamento con il peptide inibitore della PKA PKI, che ha bloccato questa attività mediante adrenomedullina. Questi risultati suggeriscono il ruolo dell'adrenomedullina nell'inibire la fosforilazione del recettore dell'insulina indotta dall'insulina aumentando l'attività del PTP1B.

In vivoI risultati sperimentali hanno mostrato che la perdita della segnalazione del recettore endoteliale dell’adrenomedullina-GS aumenta l’attivazione del recettore dell’insulina indotta dall’insulina, migliorando così la sensibilità all’insulina, la fosforilazione del recettore indotta dall’insulina e la segnalazione a valle negli acidi grassi con T2D.

Rispetto alla fosforilazione di ENOS invariata osservata nei tessuti normali trattati con insulina, sia i topi knockout per Gαs che per Calcrl hanno mostrato elevati livelli plasmatici di nitrati e nitriti. Nei topi obesi sono state osservate anche una ridotta attivazione dell'ENOS endoteliale indotta dall'insulina e una ridotta perfusione del muscolo scheletrico ed erano probabilmente il risultato dell'attivazione del recettore dell'adrenomedullina accoppiato a GS.

I topi obesi venivano nutriti con cibo rispetto ai topi normali, a causa dell'aumento dei livelli di adrenomedullina prodotta dagli adipociti. I topi obesi senza adrenomedullina e quelli trattati con il peptide antagonista del recettore adMedulin ADM hanno mostrato una migliore tolleranza al glucosio e sensibilità all'insulina.

Conclusioni

Lo studio attuale evidenzia il ruolo delle cellule endoteliali nel promuovere la resistenza all’insulina nel T2D. La resistenza all'insulina endoteliale negli individui obesi con T2D è associata ad un aumento dei livelli plasmatici di adrenomedullina e CFH; Pertanto, il blocco del recettore endoteliale dell’adrenomedullina e gli eventi di segnalazione a valle possono trattare efficacemente la resistenza sistemica all’insulina osservata nell’obesità.

Considerando questi risultati, l’inibizione endoteliale della fosforilazione dei recettori dell’insulina indotta da adrenomedullina e basata su GS/PKA potrebbe essere utilizzata come bersaglio terapeutico per prevenire e trattare la resistenza all’insulina.

Fonti: