Adrenomedulino hormonas kaip pagrindinis atsparumo insulinui veiksnys sergant 2 tipo diabetu, susijusiu su nutukimu

Adrenomedulino hormonas kaip pagrindinis atsparumo insulinui veiksnys sergant 2 tipo diabetu, susijusiu su nutukimu

Naujas tyrimas rodo, kaip endotelio ląstelės prisideda prie atsparumo insulinui sergant nutukimu susijusiu diabetu, pabrėžiant adrenomedulliną kaip galimą terapinį tikslą.

Neseniai paskelbtas tyrimasMokslasNagrinėja pagrindinius endotelio atsparumo insulinui mechanizmus, susijusius su nutukimu susijusiu diabetu.

Kas sukelia atsparumą insulinui?

Cukrinis diabetas yra lėtinė liga, kuri atsiranda, kai organizmas negali pakankamai gaminti ar naudoti insulino – hormono, kuris palengvina gliukozės transportavimą iš kraujo į ląsteles energijai gauti. Insulino receptorių, kurie yra labai išreikšti endotelio ląstelių luminalinėje pusėje, aktyvinimas sukelia endotelio azoto oksido (NO) sintazės (ENOS) aktyvumą. Vėliau NO sukeltas vazodilatacija leidžia insulinui pasiekti metabolines tikslines ląsteles, įskaitant adipocitus, skeleto raumenų ląsteles ir hepatocitus.

Per didelis gliukozės kiekis kraujyje gali sukelti atsparumą insulinui, kuris paveikia šias tikslines ląsteles. AnkstesnisIn vivoTyrimai parodė, kad dėl endotelio specifinio insulino receptoriaus arba insulino receptoriaus substrato 2 praradimo sumažėja jautrumas insulinui dėl susilpnėjusio insulino poveikio riebaliniam audiniui ir griaučių raumenims, bet ne kepenims.

Be diabeto, atsparumas insulinui taip pat padidina kelių kitų ligų, įskaitant širdies ir kraujagyslių ligas, nealkoholinį steatohepatitą, vėžį ir neurodegeneracines ligas, riziką. Todėl labai svarbu išsiaiškinti tikslius mechanizmus, susijusius su endotelio atsparumu insulinui, siekiant sukurti naujas šios ligos prevencijos ir gydymo strategijas.

Apie studiją

Dabartinio tyrimo mokslininkai atliko keletąin vitroeksperimentai, naudojant žmogaus bambos venų endotelio ląsteles (HUVEC) ir žmogaus riebalinio audinio mikrovaskulines endotelio ląsteles (HATMVEC), siekiant nustatyti su G baltymu susietą receptorių (GPCR), kuris greičiausiai veikia prieš guanozino trifosfatą (GTP) jungiantį Gs baltymą endotelio ląstelėse ir jo dalyvavimą insulino signalizacijos procese. Šiuo tikslu buvo atliktas nedidelis trukdantis 16 GPCR ribonukleino rūgšties pašalinimas, po to baltymų kiekybinis nustatymas ir fosforilinimo bei insulino aktyvumo tyrimai.

DėlIn vivoTyrimų metu C57BL/6J pelių fonas buvo naudojamas generuojant indukuojamą endoteliui specifinį Gα trūkumą, endotelio specifinį kalcitonino receptorių panašų receptorių (CALCRL) ir adrenomedulino trūkumą turinčias peles. Cre tarpininkavimą paskatino gydymas tamoksifenu penkias dienas iš eilės.

Pelės buvo šeriamos riebia dieta (HFD) 16 savaičių, kad sukeltų nutukimą ir sisteminį atsparumą insulinui. Gliukozės tolerancijos testui (GTT) pelės buvo nevalgiusios šešias valandas HFD-FED pelėms ir 2,0 mg gliukozės / gramas gliukozės / gramas gliukozės / gramas gliukozės / gramas gliukozės / gramas kontrolinėms pelėms, kurios valgė įprastą maistą.

Pelėms taip pat buvo atliktas insulino tolerancijos testas (ITT), kurio metu pelės buvo nevalgiusios šešias valandas.

Studijų rezultatai

In vitroSIRNA eksperimentai parodė, kad HUVEC Gαs ir CALCRL išeikvojimas padidino insulino sukeltą ENOS ir Akt fosforilinimą, taip pat insulino sukeltą NO susidarymą. Taip pat adrenomedulino išeikvojimas padidino insulino sukeltą insulino receptorių fosforilinimą.

Nors adrenomedulinas gali sukelti tam tikrą ENO fosforilinimą, kai nėra insulino, esant insulinui, adrenomedulinas slopina insulino receptorių fosforilinimą ir signalizaciją pasroviui. “

Endotelio ląstelėse tiek CALCRL, tiek receptorių aktyvumą modifikuojantis baltymas 2 (Ramp2) veikia kaip adrenomedulino receptoriai. Adrenomedulinas, kuris yra labai ekspresuojamas endotelio ląstelėse, gali sukelti ENOS aktyvaciją po baltymų kinazės A (PKA) slopinimo.

PKA signalizacija gali padidinti baltymo tirozino fosfatazės 1B (PTP1B), fosfotirozino fosfatazės, kuri defosforilina insulino receptorius ties 1162 ir 1163 tirozino liekanomis, aktyvumą, o šis, nukritus Gαs, yra autofosforilinamas. Nors gydymas insulinu slopino PTP1B aktyvumą, adrenomedulinas padidino bazinį PTP1B aktyvumą ir užkirto kelią jo slopinimui po gydymo insulinu. Pažymėtina, kad šis aktyvumas priklauso nuo PKA, kaip parodė gydymas PKA inhibitoriumi peptidu PKI, kuris blokavo šį aktyvumą adrenomedulinu. Šie rezultatai rodo adrenomedulino vaidmenį slopinant insulino sukeltą insulino receptorių fosforilinimą didinant PTP1B aktyvumą.

In vivoEksperimentiniai rezultatai parodė, kad endotelio adrenomedulino receptorių-GS signalų praradimas padidina insulino sukeltą insulino receptorių aktyvavimą, taip pagerindamas jautrumą insulinui, insulino sukeltą receptorių fosforilinimą ir signalų perdavimą riebalų rūgštyse su T2D.

Palyginti su nepakitusiu ENOS fosforilinimu, pastebėtu normalių insulinu apdorotų audinių audiniuose, tiek Gαs, tiek Calcrl išmuštų pelių plazmoje buvo didelis nitratų ir nitritų kiekis. Sumažėjusi insulino sukelta endotelio ENOS aktyvacija ir skeleto raumenų perfuzija taip pat buvo pastebėta nutukusioms pelėms ir greičiausiai tai buvo su GS susietų adrenomedulino receptorių aktyvacijos rezultatas.

Nutukusios pelės buvo šeriamos maistu, palyginti su įprastomis pelėmis, o tai įvyko dėl padidėjusio adipocitų gaminamo adrenomedulino kiekio. Nutukusioms pelėms be adrenomedulino, taip pat toms, kurios buvo gydomos adMedulin receptorių antagonisto peptidu ADM, pagerėjo gliukozės tolerancija ir jautrumas insulinui.

Išvados

Dabartinis tyrimas pabrėžia endotelio ląstelių vaidmenį skatinant atsparumą insulinui T2D. Nutukusių asmenų, sergančių T2D, endotelio atsparumas insulinui yra susijęs su padidėjusiu adrenomedulino ir CFH kiekiu plazmoje; Todėl endotelio adrenomedulino receptorių blokavimas ir tolesni signalizacijos įvykiai gali veiksmingai gydyti sisteminį atsparumą insulinui, pastebėtą nutukimo metu.

Atsižvelgiant į šias išvadas, adrenomedulino sukeltas ir GS/PKA pagrįstas endotelio insulino receptorių fosforilinimo slopinimas gali būti naudojamas kaip terapinis taikinys atsparumui insulinui išvengti ir gydyti.

Šaltiniai: