Adrenomedulline-hormoon als een belangrijke aanjager van insulineresistentie bij obesitas-gerelateerde diabetes type 2

Adrenomedulline-hormoon als een belangrijke aanjager van insulineresistentie bij obesitas-gerelateerde diabetes type 2

Een nieuwe studie laat zien hoe endotheelcellen bijdragen aan de insulineresistentie bij obesitas-geassocieerde diabetes, waarbij adrenomedulline wordt benadrukt als een potentieel therapeutisch doelwit.

Een onlangs gepubliceerde studie inWetenschapOnderzoekt de onderliggende mechanismen van endotheliale insulineresistentie die betrokken zijn bij obesitas-geassocieerde diabetes.

Wat veroorzaakt insulineresistentie?

Diabetes is een chronische ziekte die optreedt wanneer het lichaam niet voldoende insuline kan produceren of gebruiken, een hormoon dat het transport van glucose uit het bloed naar de cellen vergemakkelijkt voor energie. Activering van insulinereceptoren, die in hoge mate tot expressie komen aan de luminale kant van endotheelcellen, induceert endotheliale stikstofoxide (NO) synthase (ENOS) activiteit. Vervolgens zorgt NO-gemedieerde vasodilatatie ervoor dat insuline metabolische doelcellen kan bereiken, waaronder adipocyten, skeletspiercellen en hepatocyten.

Een te hoog glucosegehalte in het bloed kan leiden tot insulineresistentie, die deze doelcellen aantast. VorigIn vivoStudies hebben aangetoond dat endotheelspecifiek verlies van insulinereceptor of insulinereceptorsubstraat 2 resulteert in een verminderde insulinegevoeligheid als gevolg van verzwakte insuline-effecten op vetweefsel en skeletspieren, maar niet op de lever.

Naast diabetes verhoogt insulineresistentie ook het risico op verschillende andere ziekten, waaronder hart- en vaatziekten, niet-alcoholische steatohepatitis, kanker en neurodegeneratieve ziekten. Therefore, it is crucial to elucidate the precise mechanisms involved in endothelial insulin resistance in order to develop new strategies to prevent and treat this disease.

Over de studie

De onderzoekers in het huidige onderzoek hebben er verschillende uitgevoerdin vitroexperimenten met menselijke navelstrengveneuze endotheelcellen (HUVEC's) en microvasculaire endotheelcellen van menselijk vetweefsel (HATMVEC's) om een ​​G-eiwit-gekoppelde receptor (GPCR) te identificeren die waarschijnlijk stroomopwaarts van het guanosinetrifosfaat (GTP)-bindende Gs-eiwit in endotheelcellen werkt en de betrokkenheid ervan bij remming van insulinesignalering. Voor dit doel werd een kleine interfererende ribonucleïnezuur-knockdown van 16 GPCR's uitgevoerd, gevolgd door eiwitkwantificering en fosforylatie en testen op insulineactiviteit.

Voor deIn vivoStudies werd de achtergrond van C57BL / 6J-muizen gebruikt om induceerbare endotheelspecifieke Gαs-deficiëntie, endotheelspecifieke calcitoninereceptorachtige receptor (CALCRL) en adrenomedulline-deficiënte muizen te genereren. Cre-bemiddeling werd geïnduceerd door behandeling met tamoxifen gedurende vijf opeenvolgende dagen.

Muizen kregen gedurende 16 weken een vetrijk dieet (HFD) om obesitas en systemische insulineresistentie te induceren. Voor de glucosetolerantietest (GTT) lieten muizen zes uur vasten voor HFD-FED-muizen en 2,0 mg glucose/gram glucose/gram glucose/gram glucose/gram glucose/gram voor controlemuizen die een normaal voer consumeerden.

Muizen werden ook onderworpen aan een insulinetolerantietest (ITT), waarbij muizen zes uur lang vastten.

Studieresultaten

In vitroSIRNA-experimenten toonden aan dat de uitputting van HUVEC's door Gαs en CALCRL resulteerde in verhoogde insuline-geïnduceerde ENOS- en Akt-fosforylering, evenals door insuline geïnduceerde vorming van NO. Op dezelfde manier resulteerde de uitputting van adrenomedulline in een verhoogde insuline-geïnduceerde fosforylering van de insulinereceptor.

Hoewel adrenomedulline enige fosforylatie van ENO's kan induceren in afwezigheid van insuline, remt adrenomedulline in aanwezigheid van insuline de fosforylatie van de insulinereceptor en de stroomafwaartse signalering. “

In endotheelcellen functioneren zowel CALCRL als receptoractiviteit-modificerend proteïne 2 (Ramp2) als receptoren voor adrenomedulline. Adrenomedulline, dat in hoge mate tot expressie komt in endotheelcellen, kan ENOS-activering induceren na remming van proteïnekinase A (PKA).

PKA-signalering kan de activiteit van eiwittyrosinefosfatase 1B (PTP1B) verhogen, een fosfotyrosinefosfatase die de insulinereceptor defosforyleert op tyrosineresiduen 1162 en 1163, die autofosforylering ondergaat na gas-knockdown. Terwijl behandeling met insuline de PTP1B-activiteit remde, verhoogde adrenomedulline de basale PTP1B-activiteit en verhinderde de remming ervan na behandeling met insuline. Notably, this activity is dependent on PKA, as demonstrated by treatment with the PKA inhibitor peptide PKI, which blocked this activity by adrenomedullin. Deze resultaten suggereren de rol van adrenomedulline bij het remmen van de door insuline geïnduceerde fosforylering van de insulinereceptor door de PTP1B-activiteit te verhogen.

In vivoExperimentele bevindingen toonden aan dat verlies van endotheliale adrenomedullinereceptor-GS-signalering de door insuline geïnduceerde activering van de insulinereceptor verhoogt, waardoor de insulinegevoeligheid, de insuline-geïnduceerde receptorfosforylering en de stroomafwaartse signalering in vetzuren met T2D worden verbeterd.

Vergeleken met de onveranderde ENOS-fosforylering die werd waargenomen in de weefsels van normale met insuline behandelde weefsels, vertoonden zowel Gαs- als Calcrl-knock-outmuizen hoge plasmaniveaus van nitraat en nitriet. Verminderde insuline-geïnduceerde endotheliale ENOS-activatie en skeletspierperfusie werden ook waargenomen bij zwaarlijvige muizen en waren waarschijnlijk het gevolg van GS-gekoppelde activatie van de adrenomedullinereceptor.

Zwaarlijvige muizen kregen voer in vergelijking met normale muizen, wat te wijten was aan verhoogde niveaus van adrenomedulline geproduceerd door adipocyten. Zwaarlijvige muizen zonder adrenomedulline en muizen behandeld met het adMedulin-receptorantagonistpeptide ADM vertoonden verbeterde glucosetolerantie en insulinegevoeligheid.

Conclusies

De huidige studie benadrukt de rol van endotheelcellen bij het bevorderen van insulineresistentie bij T2D. Endotheliale insulineresistentie bij zwaarlijvige personen met T2D wordt in verband gebracht met verhoogde plasmaspiegels van adrenomedulline en CFH; Daarom kan het blokkeren van de endotheliale adrenomedullinereceptor en stroomafwaartse signaalgebeurtenissen de systemische insulineresistentie die wordt waargenomen bij obesitas effectief behandelen.

Gezien deze bevindingen zou adrenomedulline-geïnduceerde en op GS/PKA gebaseerde endotheliale remming van insulinereceptorfosforylering kunnen worden gebruikt als een therapeutisch doelwit om insulineresistentie te voorkomen en te behandelen.

Bronnen: