Adrenomedullinhormon som en nøkkeldriver for insulinresistens ved fedme-koblet type 2 diabetes

Adrenomedullinhormon som en nøkkeldriver for insulinresistens ved fedme-koblet type 2 diabetes

En ny studie viser hvordan endotelceller bidrar til insulinresistens ved fedme-assosiert diabetes, og fremhever adrenomedullin som et potensielt terapeutisk mål.

En nylig publisert studie iVitenskapUndersøker de underliggende mekanismene for endotelinsulinresistens involvert i fedme-assosiert diabetes.

Hva forårsaker insulinresistens?

Diabetes er en kronisk sykdom som oppstår når kroppen ikke kan produsere eller bruke insulin tilstrekkelig, et hormon som letter transporten av glukose fra blodet til cellene for energi. Aktivering av insulinreseptorer, som er sterkt uttrykt på den luminale siden av endotelceller, induserer endotelial nitrogenoksid (NO) syntase (ENOS) aktivitet. Deretter lar NO-mediert vasodilatasjon insulin nå metabolske målceller inkludert adipocytter, skjelettmuskelceller og hepatocytter.

For høye glukosenivåer i blodet kan føre til insulinresistens, som påvirker disse målcellene. TidligereIn vivoStudier har vist at endotelspesifikk tap av insulinreseptor eller insulinreseptorsubstrat 2 resulterer i redusert insulinfølsomhet på grunn av svekket insulineffekt på fettvev og skjelettmuskulatur, men ikke leveren.

I tillegg til diabetes øker insulinresistens også risikoen for flere andre sykdommer, inkludert kardiovaskulær sykdom, alkoholfri steatohepatitt, kreft og nevrodegenerative sykdommer. Derfor er det avgjørende å belyse de nøyaktige mekanismene som er involvert i endotelinsulinresistens for å utvikle nye strategier for å forebygge og behandle denne sykdommen.

Om studiet

Forskerne i den aktuelle studien gjennomførte flerein vitroeksperimenter som bruker humane navlevenøse endotelceller (HUVECs) og humane fettvevs mikrovaskulære endotelceller (HATMVECs) for å identifisere en G-proteinkoblet reseptor (GPCR) som sannsynligvis opererer oppstrøms for det guanosintrifosfat (GTP)-bindende Gs-proteinet i endotelceller og signaliserer dets involvering i insulin. For dette formålet ble det utført en liten forstyrrende ribonukleinsyre-knockdown av 16 GPCR-er, etterfulgt av proteinkvantifisering og fosforylerings- og insulinaktivitetsanalyser.

ForIn vivoStudier, bakgrunnen til C57BL/6J-mus ble brukt til å generere induserbar endotelspesifikk Gαs-mangel, endotelspesifikk kalsitoninreseptorlignende reseptor (CALCRL) og adrenomedullin-mangelfulle mus. Cre mediation ble indusert av tamoxifen-behandling i fem påfølgende dager.

Mus ble matet med en diett med høyt fettinnhold (HFD) i 16 uker for å indusere fedme og systemisk insulinresistens. For glukosetoleransetest (GTT) ble mus fastet i seks timer for HFD-FED-mus og 2,0 mg glukose/gram glukose/gram glukose/gram glukose/gram glukose/gram for kontrollmus som spiste en normal chow-diett.

Mus ble også utsatt for en insulintoleransetest (ITT), der mus ble fastet i seks timer.

Studieresultater

In vitroSIRNA-eksperimenter viste at Gαs- og CALCRL-uttømming av HUVEC-er resulterte i økt insulinindusert ENOS- og Akt-fosforylering samt insulinindusert dannelse av NO. Likeledes resulterte utarming av adrenomedullin i økt insulinindusert insulinreseptorfosforylering.

Selv om adrenomedullin kan indusere en viss fosforylering av ENO i fravær av insulin, i nærvær av insulin, hemmer adrenomedullin insulinreseptorfosforylering og nedstrøms signalering. "

I endotelceller fungerer både CALCRL og reseptoraktivitetsmodifiserende protein 2 (Ramp2) som reseptorer for adrenomedullin. Adrenomedullin, som er sterkt uttrykt i endotelceller, kan indusere ENOS-aktivering etter proteinkinase A (PKA)-hemming.

PKA-signalering kan øke aktiviteten til proteintyrosinfosfatase 1B (PTP1B), en fosfotyrosinfosfatase som defosforylerer insulinreseptoren ved tyrosinrestene 1162 og 1163, som gjennomgår autofosforylering ved Gαs knockdown. Mens insulinbehandling hemmet PTP1B-aktivitet, økte adrenomedullin basal PTP1B-aktivitet og forhindret dets hemming etter insulinbehandling. Spesielt er denne aktiviteten avhengig av PKA, som demonstrert ved behandling med PKA-hemmerpeptidet PKI, som blokkerte denne aktiviteten av adrenomedullin. Disse resultatene antyder rollen til adrenomedullin i å hemme insulinindusert insulinreseptorfosforylering ved å øke PTP1B-aktiviteten.

In vivoEksperimentelle funn viste at tap av endotelial adrenomedullinreseptor-GS-signalering øker insulinindusert insulinreseptoraktivering, og forbedrer dermed insulinfølsomhet, insulinindusert reseptorfosforylering og nedstrømssignalering i fettsyrer med T2D.

Sammenlignet med den uendrede ENOS-fosforyleringen observert i vevet til normalt insulinbehandlet vev, viste både Gαs og Calcrl knockout-mus høye plasmanivåer av nitrat og nitritt. Redusert insulinindusert endotelial ENOS-aktivering og skjelettmuskelperfusjon ble også observert hos overvektige mus og var sannsynligvis et resultat av GS-koblet adrenomedullinreseptoraktivering.

Overvektige mus ble matet med mat sammenlignet med normale mus, noe som skyldtes økte nivåer av adrenomedullin produsert av adipocytter. Overvektige mus uten adrenomedullin så vel som de som ble behandlet med adMedulin-reseptorantagonistpeptidet ADM viste forbedret glukosetoleranse og insulinfølsomhet.

Konklusjoner

Den nåværende studien fremhever rollen til endotelceller i å fremme insulinresistens i T2D. Endotelinsulinresistens hos overvektige individer med T2D er assosiert med økte plasmanivåer av adrenomedullin og CFH; Blokkering av den endoteliale adrenomedullinreseptoren og nedstrøms signalhendelser kan derfor effektivt behandle den systemiske insulinresistensen som observeres ved fedme.

Tatt i betraktning disse funnene kan adrenomedullin-indusert og GS/PKA-basert endotelial hemming av insulinreseptorfosforylering brukes som et terapeutisk mål for å forebygge og behandle insulinresistens.

Kilder: