Hormon adrenomeduliny jako kluczowy czynnik powodujący insulinooporność w cukrzycy typu 2 związanej z otyłością

Hormon adrenomeduliny jako kluczowy czynnik powodujący insulinooporność w cukrzycy typu 2 związanej z otyłością

Nowe badanie pokazuje, w jaki sposób komórki śródbłonka przyczyniają się do insulinooporności w cukrzycy związanej z otyłością, podkreślając adrenomedullinę jako potencjalny cel terapeutyczny.

Niedawno opublikowane badanie wNaukaBada mechanizmy leżące u podstaw insulinooporności śródbłonka związanej z cukrzycą związaną z otyłością.

Co powoduje insulinooporność?

Cukrzyca jest chorobą przewlekłą, która występuje, gdy organizm nie jest w stanie w wystarczającym stopniu wytwarzać ani wykorzystywać insuliny – hormonu ułatwiającego transport glukozy z krwi do komórek w celu uzyskania energii. Aktywacja receptorów insuliny, które ulegają silnej ekspresji po stronie światła komórek śródbłonka, indukuje aktywność śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (NO) (ENOS). Następnie rozszerzenie naczyń za pośrednictwem NO umożliwia insulinie dotarcie do docelowych komórek metabolicznych, w tym adipocytów, komórek mięśni szkieletowych i hepatocytów.

Nadmierny poziom glukozy we krwi może prowadzić do insulinooporności, która wpływa na te komórki docelowe. PoprzedniNa żywoBadania wykazały, że specyficzna dla śródbłonka utrata receptora insuliny lub substratu receptora insuliny 2 skutkuje zmniejszoną wrażliwością na insulinę z powodu osłabionego działania insuliny na tkankę tłuszczową i mięśnie szkieletowe, ale nie na wątrobę.

Oprócz cukrzycy insulinooporność zwiększa również ryzyko kilku innych chorób, w tym chorób układu krążenia, niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby, raka i chorób neurodegeneracyjnych. Dlatego istotne jest wyjaśnienie dokładnych mechanizmów związanych z insulinoopornością śródbłonka w celu opracowania nowych strategii zapobiegania i leczenia tej choroby.

O badaniu

Naukowcy biorący udział w bieżącym badaniu przeprowadzili kilkain vitroeksperymenty z wykorzystaniem ludzkich komórek śródbłonka żył pępowinowych (HUVEC) i ludzkich komórek śródbłonka mikronaczyniowej tkanki tłuszczowej (HATMVEC) w celu zidentyfikowania receptora sprzężonego z białkiem G (GPCR), który prawdopodobnie działa powyżej białka Gs wiążącego trifosforan guanozyny (GTP) w komórkach śródbłonka i jego udziału w hamowaniu sygnalizacji insuliny. W tym celu przeprowadzono małe zakłócające obniżenie poziomu 16 GPCR kwasu rybonukleinowego, a następnie oznaczenie ilościowe białka oraz testy fosforylacji i aktywności insuliny.

DlaNa żywoW badaniach wykorzystano tło myszy C57BL/6J do wytworzenia indukowalnego, specyficznego dla śródbłonka niedoboru Gα, specyficznego dla śródbłonka receptora podobnego do receptora kalcytoniny (CALCRL) i myszy z niedoborem adrenomeduliny. Mediację Cre wywołano leczeniem tamoksyfenem przez pięć kolejnych dni.

Myszy karmiono dietą wysokotłuszczową (HFD) przez 16 tygodni w celu wywołania otyłości i ogólnoustrojowej insulinooporności. Do testu tolerancji glukozy (GTT) myszy głodzono przez sześć godzin w przypadku myszy HFD-FED i podawano 2,0 mg glukozy/gram glukozy/gram glukozy/gram glukozy/gram glukozy/gram myszom kontrolnym spożywającym normalną dietę karmową.

Myszy poddano także testowi tolerancji insuliny (ITT), w ramach którego myszy głodzono przez sześć godzin.

Wyniki badań

In vitroEksperymenty SIRNA wykazały, że niedobór Gαs i CALCRL w HUVEC skutkował zwiększoną indukowaną insuliną fosforylacją ENOS i Akt, a także indukowanym insuliną tworzeniem NO. Podobnie wyczerpanie adrenomeduliny spowodowało zwiększoną fosforylację receptora insuliny indukowaną insuliną.

Chociaż adrenomedulina może indukować pewną fosforylację ENO pod nieobecność insuliny, w obecności insuliny adrenomedulina hamuje fosforylację receptora insuliny i dalszą sygnalizację. „

W komórkach śródbłonka zarówno CALCRL, jak i białko modyfikujące aktywność receptora 2 (Ramp2) działają jako receptory dla adrenomeduliny. Adrenomedullina, która ulega silnej ekspresji w komórkach śródbłonka, może indukować aktywację ENOS w następstwie hamowania kinazy białkowej A (PKA).

Sygnalizacja PKA może zwiększać aktywność białkowej fosfatazy tyrozynowej 1B (PTP1B), fosfatazy fosfotyrozynowej, która defosforyluje receptor insuliny na resztach tyrozynowych 1162 i 1163, który ulega autofosforylacji po powaleniu Gα. Podczas gdy leczenie insuliną hamowało aktywność PTP1B, adrenomedulina zwiększała podstawową aktywność PTP1B i zapobiegała jej hamowaniu po leczeniu insuliną. Warto zauważyć, że aktywność ta jest zależna od PKA, jak wykazano przez leczenie peptydem będącym inhibitorem PKA PKI, który blokował tę aktywność przez adrenomedulinę. Wyniki te sugerują rolę adrenomeduliny w hamowaniu indukowanej insuliną fosforylacji receptorów insuliny poprzez zwiększenie aktywności PTP1B.

Na żywoWyniki eksperymentów wykazały, że utrata śródbłonkowej sygnalizacji receptora adrenomeduliny-GS zwiększa indukowaną insuliną aktywację receptora insuliny, poprawiając w ten sposób wrażliwość na insulinę, indukowaną insuliną fosforylację receptora i dalszą sygnalizację w kwasach tłuszczowych w przypadku T2D.

W porównaniu z niezmienioną fosforylacją ENOS obserwowaną w tkankach normalnych tkanek traktowanych insuliną, zarówno myszy z nokautem Gαs, jak i Calcrl wykazywały wysoki poziom azotanów i azotynów w osoczu. U otyłych myszy zaobserwowano również zmniejszoną indukowaną insuliną aktywację śródbłonka ENOS i perfuzję mięśni szkieletowych, co prawdopodobnie było wynikiem aktywacji receptora adrenomeduliny sprzężonego z GS.

Otyłe myszy karmiono karmą w porównaniu do myszy normalnych, co było spowodowane podwyższonym poziomem adrenomeduliny wytwarzanej przez adipocyty. Otyłe myszy bez adrenomeduliny, jak również te leczone peptydem będącym antagonistą receptora adMedulin, ADM, wykazały lepszą tolerancję glukozy i wrażliwość na insulinę.

Wnioski

Obecne badanie podkreśla rolę komórek śródbłonka w promowaniu insulinooporności w T2D. Insulinooporność śródbłonka u osób otyłych z T2D jest powiązana ze zwiększonym stężeniem adrenomeduliny i CFH w osoczu; Dlatego blokowanie śródbłonkowego receptora adrenomeduliny i dalszych zdarzeń sygnalizacyjnych może skutecznie leczyć ogólnoustrojową insulinooporność obserwowaną w otyłości.

Biorąc pod uwagę te odkrycia, indukowane przez adrenomedullinę i oparte na GS/PKA hamowanie śródbłonka fosforylacji receptora insuliny może być stosowane jako cel terapeutyczny w zapobieganiu i leczeniu insulinooporności.

Źródła: