Hormón adrenomedullín ako kľúčový faktor inzulínovej rezistencie pri cukrovke 2. typu spojenej s obezitou

Hormón adrenomedullín ako kľúčový faktor inzulínovej rezistencie pri cukrovke 2. typu spojenej s obezitou

Nová štúdia ukazuje, ako endotelové bunky prispievajú k inzulínovej rezistencii pri cukrovke spojenej s obezitou, pričom zdôrazňuje adrenomedulín ako potenciálny terapeutický cieľ.

Nedávno publikovaná štúdia vVedaSkúma základné mechanizmy endoteliálnej inzulínovej rezistencie, ktoré sa podieľajú na cukrovke spojenej s obezitou.

Čo spôsobuje inzulínovú rezistenciu?

Cukrovka je chronické ochorenie, ktoré sa vyskytuje, keď telo nedokáže adekvátne produkovať alebo využívať inzulín, hormón, ktorý uľahčuje transport glukózy z krvi do buniek na získanie energie. Aktivácia inzulínových receptorov, ktoré sú vysoko exprimované na luminálnej strane endotelových buniek, indukuje aktivitu endoteliálnej syntázy oxidu dusnatého (NO) (ENOS). Následne vazodilatácia sprostredkovaná NO umožňuje inzulínu dosiahnuť metabolické cieľové bunky vrátane adipocytov, buniek kostrového svalstva a hepatocytov.

Nadmerné hladiny glukózy v krvi môžu viesť k inzulínovej rezistencii, ktorá ovplyvňuje tieto cieľové bunky. PredchádzajúceIn vivoŠtúdie ukázali, že endotelovo špecifická strata inzulínového receptora alebo substrátu inzulínového receptora 2 vedie k zníženej citlivosti na inzulín v dôsledku oslabených účinkov inzulínu na tukové tkanivo a kostrové svalstvo, ale nie na pečeň.

Okrem cukrovky zvyšuje inzulínová rezistencia aj riziko niekoľkých ďalších ochorení, vrátane kardiovaskulárnych ochorení, nealkoholickej steatohepatitídy, rakoviny a neurodegeneratívnych ochorení. Preto je kľúčové objasniť presné mechanizmy zapojené do endoteliálnej inzulínovej rezistencie, aby sa vyvinuli nové stratégie na prevenciu a liečbu tohto ochorenia.

O štúdiu

Vedci v súčasnej štúdii vykonali niekoľkoin vitroexperimenty využívajúce ľudské endotelové bunky pupočníkovej žily (HUVEC) a mikrovaskulárne endotelové bunky ľudského tukového tkaniva (HATMVEC) na identifikáciu receptora spojeného s G proteínom (GPCR), ktorý pravdepodobne pôsobí proti smeru proteínu Gs viažuceho guanozíntrifosfát (GTP) v endotelových bunkách a jeho zapojenie do inhibície inzulínovej signalizácie. Na tento účel sa uskutočnil malý knockdown 16 GPCR interferujúcej ribonukleovej kyseliny, po ktorom nasledovala proteínová kvantifikácia a testy fosforylácie a inzulínovej aktivity.

PreIn vivoŠtúdie, pozadie myší C57BL/6J sa použilo na vytvorenie indukovateľného endotelovo špecifického deficitu Gas, endotelového špecifického receptora podobného kalcitonínovému receptoru (CALCRL) a myší s deficitom adrenomedulínu. Sprostredkovanie Cre bolo vyvolané liečbou tamoxifénom počas piatich po sebe nasledujúcich dní.

Myši boli kŕmené diétou s vysokým obsahom tukov (HFD) počas 16 týždňov, aby sa vyvolala obezita a systémová inzulínová rezistencia. Pri glukózovom tolerančnom teste (GTT) boli myši nalačno šesť hodín pre HFD-FED myši a 2,0 mg glukózy/gram glukózy/gram glukózy/gram glukózy/gram glukózy/gram pre kontrolné myši konzumujúce normálnu stravu.

Myši boli tiež podrobené testu inzulínovej tolerancie (ITT), v ktorom boli myši šesť hodín nalačno.

Výsledky štúdie

In vitroExperimenty SIRNA ukázali, že deplécia Gαs a CALCRL HUVEC viedla k zvýšenej inzulínom indukovanej fosforylácii ENOS a Akt, ako aj inzulínom indukovanej tvorbe NO. Podobne deplécia adrenomedulínu viedla k zvýšenej inzulínom indukovanej fosforylácii inzulínového receptora.

Aj keď adrenomedulín môže indukovať určitú fosforyláciu ENO v neprítomnosti inzulínu, v prítomnosti inzulínu adrenomedulín inhibuje fosforyláciu inzulínového receptora a downstream signalizáciu. “

V endoteliálnych bunkách fungujú ako receptory pre adrenomedulín ako CALCRL, tak proteín 2 modifikujúci aktivitu receptora (Ramp2). Adrenomedulín, ktorý je vysoko exprimovaný v endotelových bunkách, môže indukovať aktiváciu ENOS po inhibícii proteínkinázy A (PKA).

PKA signalizácia môže zvýšiť aktivitu proteín tyrozín fosfatázy 1B (PTP1B), fosfotyrozín fosfatázy, ktorá defosforyluje inzulínový receptor na tyrozínových zvyškoch 1162 a 1163, ktorý podlieha autofosforylácii po knockdown Gas. Zatiaľ čo liečba inzulínom inhibovala aktivitu PTP1B, adrenomedulín zvýšil bazálnu aktivitu PTP1B a zabránil jej inhibícii po liečbe inzulínom. Je pozoruhodné, že táto aktivita je závislá od PKA, ako sa ukázalo pri liečbe PKA inhibičným peptidom PKI, ktorý blokoval túto aktivitu adrenomedulínom. Tieto výsledky naznačujú úlohu adrenomedulínu pri inhibícii fosforylácie inzulínového receptora indukovanej inzulínom zvýšením aktivity PTP1B.

In vivoExperimentálne zistenia ukázali, že strata signalizácie endotelového adrenomedulínového receptora-GS zvyšuje inzulínom indukovanú aktiváciu inzulínového receptora, čím zlepšuje inzulínovú senzitivitu, inzulínom indukovanú fosforyláciu receptora a downstream signalizáciu v mastných kyselinách s T2D.

V porovnaní s nezmenenou fosforyláciou ENOS pozorovanou v tkanivách normálnych tkanív liečených inzulínom, myši s knockoutom Gαs aj Calcrl vykazovali vysoké plazmatické hladiny dusičnanov a dusitanov. Znížená inzulínom indukovaná aktivácia endotelu ENOS a perfúzia kostrového svalstva boli tiež pozorované u obéznych myší a boli pravdepodobne výsledkom aktivácie adrenomedulínového receptora spojeného s GS.

Obézne myši boli kŕmené potravou v porovnaní s normálnymi myšami, čo bolo spôsobené zvýšenými hladinami adrenomedulínu produkovaného adipocytmi. Obézne myši bez adrenomedulínu, ako aj tie, ktoré boli liečené antagonistom receptora adMedulin peptidom ADM, vykazovali zlepšenú toleranciu glukózy a citlivosť na inzulín.

Závery

Súčasná štúdia zdôrazňuje úlohu endotelových buniek pri podpore inzulínovej rezistencie v T2D. Endoteliálna inzulínová rezistencia u obéznych jedincov s T2D je spojená so zvýšenými plazmatickými hladinami adrenomedulínu a CFH; Preto blokovanie endoteliálneho adrenomedulínového receptora a následných signalizačných udalostí môže účinne liečiť systémovú inzulínovú rezistenciu pozorovanú pri obezite.

Berúc do úvahy tieto zistenia, adrenomedulínom indukovaná a GS/PKA založená endotelová inhibícia fosforylácie inzulínového receptora by sa mohla použiť ako terapeutický cieľ na prevenciu a liečbu inzulínovej rezistencie.

Zdroje: