Adrenomedullinhormon som en viktig drivkraft för insulinresistens vid fetmakopplad typ 2-diabetes

Adrenomedullinhormon som en viktig drivkraft för insulinresistens vid fetmakopplad typ 2-diabetes

En ny studie visar hur endotelceller bidrar till insulinresistens vid fetmaassocierad diabetes, vilket lyfter fram adrenomedullin som ett potentiellt terapeutiskt mål.

En nyligen publicerad studie iVetenskapUndersöker de underliggande mekanismerna för endotelinsulinresistens involverad i fetmaassocierad diabetes.

Vad orsakar insulinresistens?

Diabetes är en kronisk sjukdom som uppstår när kroppen inte tillräckligt kan producera eller använda insulin, ett hormon som underlättar transporten av glukos från blodet till cellerna för energi. Aktivering av insulinreceptorer, som i hög grad uttrycks på den luminala sidan av endotelceller, inducerar endotelial kväveoxid (NO) syntas (ENOS) aktivitet. Därefter tillåter NO-medierad vasodilatation insulin att nå metabola målceller inklusive adipocyter, skelettmuskelceller och hepatocyter.

För höga glukosnivåer i blodet kan leda till insulinresistens, vilket påverkar dessa målceller. TidigareIn vivoStudier har visat att endotelspecifik förlust av insulinreceptor eller insulinreceptorsubstrat 2 resulterar i minskad insulinkänslighet på grund av försvagade insulineffekter på fettvävnad och skelettmuskulatur, men inte levern.

Förutom diabetes ökar insulinresistens också risken för flera andra sjukdomar, inklusive hjärt-kärlsjukdomar, alkoholfri steatohepatit, cancer och neurodegenerativa sjukdomar. Därför är det avgörande att klargöra de exakta mekanismerna som är involverade i endotelinsulinresistens för att utveckla nya strategier för att förebygga och behandla denna sjukdom.

Om studien

Forskarna i den aktuella studien genomförde flerain vitroexperiment med humana navelsträngsvenendotelceller (HUVEC) och mikrovaskulära endotelceller från human fettvävnad (HATMVEC) för att identifiera en G-proteinkopplad receptor (GPCR) som sannolikt verkar uppströms om det guanosintrifosfat (GTP)-bindande Gs-proteinet i endotelceller och signalerar dess inblandning i insulin. För detta ändamål utfördes en liten störande ribonukleinsyranedbrytning av 16 GPCR, följt av proteinkvantifiering och fosforylerings- och insulinaktivitetsanalyser.

För denIn vivoStudier, bakgrunden för C57BL/6J-möss användes för att generera inducerbar endotelspecifik Gαs-brist, endotelspecifik kalcitoninreceptorliknande receptor (CALCRL) och möss med adrenomedullinbrist. Cre-mediering inducerades av tamoxifenbehandling under fem dagar i följd.

Möss matades med en diet med hög fetthalt (HFD) i 16 veckor för att inducera fetma och systemisk insulinresistens. För glukostoleranstest (GTT) fastade mössen i sex timmar för HFD-FED-möss och 2,0 mg glukos/gram glukos/gram glukos/gram glukos/gram glukos/gram för kontrollmöss som konsumerade en normal chow-diet.

Möss utsattes också för ett insulintoleranstest (ITT), där mössen fastade i sex timmar.

Studieresultat

In vitroSIRNA-experiment visade att Gαs och CALCRL-utarmning av HUVECs resulterade i ökad insulininducerad ENOS- och Akt-fosforylering samt insulininducerad bildning av NO. På samma sätt resulterade utarmning av adrenomedullin i ökad insulininducerad insulinreceptorfosforylering.

Även om adrenomedullin kan inducera viss fosforylering av ENO i frånvaro av insulin, i närvaro av insulin, hämmar adrenomedullin insulinreceptorfosforylering och nedströms signalering. "

I endotelceller fungerar både CALCRL och receptoraktivitetsmodifierande protein 2 (Ramp2) som receptorer för adrenomedullin. Adrenomedullin, som är starkt uttryckt i endotelceller, kan inducera ENOS-aktivering efter proteinkinas A (PKA)-hämning.

PKA-signalering kan öka aktiviteten hos proteintyrosinfosfatas 1B (PTP1B), ett fosfotyrosinfosfatas som defosforylerar insulinreceptorn vid tyrosinresterna 1162 och 1163, som genomgår autofosforylering vid Gαs knockdown. Medan insulinbehandling hämmade PTP1B-aktivitet, ökade adrenomedullin basal PTP1B-aktivitet och förhindrade dess hämning efter insulinbehandling. Noterbart är denna aktivitet beroende av PKA, vilket demonstreras av behandling med PKA-hämmarpeptiden PKI, som blockerade denna aktivitet av adrenomedullin. Dessa resultat antyder rollen av adrenomedullin i att hämma insulininducerad insulinreceptorfosforylering genom att öka PTP1B-aktiviteten.

In vivoExperimentella fynd visade att förlust av endotelial adrenomedullinreceptor-GS-signalering ökar insulininducerad insulinreceptoraktivering, vilket förbättrar insulinkänsligheten, insulininducerad receptorfosforylering och nedströmssignalering i fettsyror med T2D.

Jämfört med den oförändrade ENOS-fosforyleringen som observerades i vävnaderna i normala insulinbehandlade vävnader, visade både Gαs och Calcrl knockoutmöss höga plasmanivåer av nitrat och nitrit. Minskad insulininducerad endotelial ENOS-aktivering och skelettmuskelperfusion observerades också hos överviktiga möss och var sannolikt resultatet av GS-kopplad adrenomedullinreceptoraktivering.

Överviktiga möss matades med chow jämfört med normala möss, vilket berodde på ökade nivåer av adrenomedullin som produceras av adipocyter. Överviktiga möss utan adrenomedullin samt de som behandlats med adMedulin-receptorantagonistpeptiden ADM visade förbättrad glukostolerans och insulinkänslighet.

Slutsatser

Den aktuella studien belyser rollen av endotelceller för att främja insulinresistens i T2D. Endotelial insulinresistens hos överviktiga individer med T2D är associerad med ökade plasmanivåer av adrenomedullin och CFH; Därför kan blockering av den endoteliala adrenomedullinreceptorn och nedströms signalhändelser effektivt behandla den systemiska insulinresistens som observeras vid fetma.

Med tanke på dessa fynd kan adrenomedullin-inducerad och GS/PKA-baserad endotelial hämning av insulinreceptorfosforylering användas som ett terapeutiskt mål för att förebygga och behandla insulinresistens.

Källor: