肾上腺髓质素激素是肥胖相关 2 型糖尿病胰岛素抵抗的关键驱动因素

肾上腺髓质素激素是肥胖相关 2 型糖尿病胰岛素抵抗的关键驱动因素

一项新的研究表明内皮细胞如何导致肥胖相关糖尿病的胰岛素抵抗，强调肾上腺髓质素作为潜在的治疗靶点。

最近发表的一项研究科学检查肥胖相关糖尿病中涉及的内皮胰岛素抵抗的潜在机制。

是什么导致胰岛素抵抗？

糖尿病是一种慢性疾病，当身体无法充分产生或使用胰岛素时就会发生糖尿病，胰岛素是一种促进葡萄糖从血液运输到细胞中获取能量的激素。在内皮细胞管腔侧高度表达的胰岛素受体的激活可诱导内皮一氧化氮 (NO) 合酶 (ENOS) 活性。随后，NO 介导的血管舒张使胰岛素能够到达代谢靶细胞，包括脂肪细胞、骨骼肌细胞和肝细胞。

血液中葡萄糖水平过高会导致胰岛素抵抗，从而影响这些靶细胞。以前的体内研究表明，胰岛素受体或胰岛素受体底物 2 的内皮特异性缺失会导致胰岛素敏感性降低，因为胰岛素对脂肪组织和骨骼肌的作用减弱，但对肝脏的作用却没有减弱。

除了糖尿病之外，胰岛素抵抗还会增加其他几种疾病的风险，包括心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎、癌症和神经退行性疾病。因此，阐明内皮胰岛素抵抗的精确机制对于制定预防和治疗这种疾病的新策略至关重要。

关于该研究

在当前的研究中，研究人员进行了多次体外使用人脐静脉内皮细胞 (HUVEC) 和人脂肪组织微血管内皮细胞 (HATMVEC) 的实验来鉴定 G 蛋白偶联受体 (GPCR)，该受体可能在内皮细胞中三磷酸鸟苷 (GTP) 结合 Gs 蛋白的上游发挥作用，并参与胰岛素信号传导抑制。为此，对 16 个 GPCR 进行了小干扰核糖核酸敲低，然后进行蛋白质定量、磷酸化和胰岛素活性测定。

对于体内研究中，以C57BL/6J小鼠为背景，用于产生可诱导的内皮特异性Gαs缺陷、内皮特异性降钙素受体样受体（CALCRL）和肾上腺髓质素缺陷的小鼠。 Cre 介导是由他莫昔芬连续五天治疗诱导的。

小鼠被喂食高脂肪饮食 (HFD) 16 周，以诱导肥胖和全身胰岛素抵抗。对于葡萄糖耐量测试(GTT)，对于HFD-FED小鼠，小鼠禁食六小时；对于食用正常饮食的对照小鼠，禁食6小时2.0mg葡萄糖/克葡萄糖/克葡萄糖/克葡萄糖/克葡萄糖/克。

小鼠还接受了胰岛素耐受性测试（ITT），其中小鼠禁食六个小时。

研究结果

体外SIRNA 实验表明，HUVEC 的 Gαs 和 CALCRL 消耗导致胰岛素诱导的 ENOS 和 Akt 磷酸化以及胰岛素诱导的 NO 形成增加。同样，肾上腺髓质素的消耗导致胰岛素诱导的胰岛素受体磷酸化增加。

虽然肾上腺髓质素在没有胰岛素的情况下可以诱导 ENO 的一些磷酸化，但在存在胰岛素的情况下，肾上腺髓质素会抑制胰岛素受体磷酸化和下游信号传导。 “

在内皮细胞中，CALCRL 和受体活性修饰蛋白 2 (Ramp2) 均充当肾上腺髓质素受体。肾上腺髓质素在内皮细胞中高表达，可在蛋白激酶 A (PKA) 抑制后诱导 ENOS 激活。

PKA 信号传导可以增加蛋白酪氨酸磷酸酶 1B (PTP1B) 的活性，这是一种磷酸酪氨酸磷酸酶，可在酪氨酸残基 1162 和 1163 处使胰岛素受体去磷酸化，该受体在 Gαs 敲低后会发生自磷酸化。虽然胰岛素治疗抑制 PTP1B 活性，但肾上腺髓质素增加基础 PTP1B 活性，并在胰岛素治疗后阻止其抑制。值得注意的是，这种活性依赖于 PKA，正如用 PKA 抑制剂肽 PKI 治疗所证明的那样，PKI 通过肾上腺髓质素阻断了这种活性。这些结果表明肾上腺髓质素通过增加 PTP1B 活性来抑制胰岛素诱导的胰岛素受体磷酸化。

体内实验结果表明，内皮肾上腺髓质素受体-GS 信号传导的丧失会增加胰岛素诱导的胰岛素受体激活，从而改善 T2D 患者的胰岛素敏感性、胰岛素诱导的受体磷酸化和脂肪酸下游信号传导。

与正常胰岛素治疗组织中观察到的未改变的 ENOS 磷酸化相比，Gαs 和 Calcrl 敲除小鼠均表现出高血浆硝酸盐和亚硝酸盐水平。在肥胖小鼠中也观察到胰岛素诱导的内皮 ENOS 激活和骨骼肌灌注减少，这可能是 GS 偶联肾上腺髓质素受体激活的结果。

与正常小鼠相比，肥胖小鼠采用食物喂养，这是由于脂肪细胞产生的肾上腺髓质素水平增加。没有肾上腺髓质素的肥胖小鼠以及用 adMedulin 受体拮抗剂肽 ADM 治疗的肥胖小鼠显示出葡萄糖耐量和胰岛素敏感性的改善。

结论

目前的研究强调了内皮细胞在促进 T2D 胰岛素抵抗中的作用。患有 T2D 的肥胖个体的内皮胰岛素抵抗与血浆肾上腺髓质素和 CFH 水平升高有关；因此，阻断内皮肾上腺髓质素受体和下游信号传导事件可以有效治疗肥胖中观察到的全身胰岛素抵抗。

考虑到这些发现，肾上腺髓质素诱导的和基于 GS/PKA 的胰岛素受体磷酸化内皮抑制可作为预防和治疗胰岛素抵抗的治疗靶点。

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