Blockieren wichtiger Wirtswege können Kryptosporidium -Infektionen stoppen

Forscher des Francis Crick Institute haben die menschlichen Stoffwechselwege kartiert, die Cryptosporidiumein Darm Parasit benötigt, um zu überleben. Das Herunterfahren dieser Wege kann eine neue Möglichkeit zur Behandlung von Patienten bieten und gleichzeitig die Entwicklung der Arzneimittelresistenz vermeiden.

Der Parasit Cryptosporidium dringen in Epithelzellen im Darm ein und reproduzieren sie, was zu schweren Durchfall führt, was für Kinder in endemischen Regionen und Menschen mit geschwächtem Immunsystem besonders gefährlich ist. Trotz seiner wichtigsten Auswirkungen auf die globale öffentliche Gesundheit gibt es keine vollständig wirksamen Behandlungen.

In einer heute veröffentlichten Studie in ZelleDie Forscher wollten verstehen, was dieser Parasiten aus der Wirts -Epithelzelle benötigt, um neue Optionen für Interventionen zu identifizieren.

Sie führten ein Genom-Scale-Screening-Experiment durch, das auf der genetischen Bearbeitung von CRISPR basierte, bei der fast jedes proteinkodierende Gen einzeln, individuell, von menschlichen Darmzellen systematisch deaktiviert wurde. Die Zellen wurden dann mit infiziert Cryptosporidium und abgebildet, um zu sehen, wie jedes Gen das Überleben der Parasiten beeinflusste.

Ein Stoffwechselkipppunkt

Die Forscher fanden heraus, dass die Gene, die an der Herstellung von Cholesterinspiegel, zu einem wesentlichen Bestandteil aller menschlichen Zellen beteiligt sind, entgegengesetzte Wirkungen zu haben schienen – einige Steigerungsinfektionen und andere blockierten sie.

Dieses Gleichgewicht hob in der Mitte der Cholesterin -Produktionslinie, Squalena, auf einem Molekül ab. Das Entfernen von Genen vor der Squalenproduktion blockierte die Infektion und entfernen die Gene nach der Squalenproduktion in die Infektion.

Squalen wird aus Drüsen in unserer Haut sekretiert, wo bekannt ist, dass es eine schützende Rolle spielt, insbesondere gegen oxidativen Stress. Das Team entdeckte, dass Squalen eine ähnliche Rolle im Darm spielt: Wenn die Squalenspiegel hoch sind, sind reaktive Sauerstoffspezies (ein Kennzeichen des oxidativen Stresses) niedrig und umgekehrt.

Die primäre Art und Weise, wie Menschen oxidativen Stress kontrollieren, besteht durch ein Molekül namens Glutathion. Dieses Antioxidans ist für die Begrenzung oxidativer Schäden von entscheidender Bedeutung und fast alle Organismen haben die Fähigkeit, ihn zu schaffen. Überraschenderweise entdeckte das Team das, während die Cryptosporidium Parasit verwendet Glutathion, sie kann nicht eigene machen. Dies lässt den Parasiten von Glutathion von der Darmzelle abhängig und besonders anfällig für oxidativen Stress.

CryptosporidiumAchillesferse

Schließlich testete das Team, ob Cryptosporidium‚S Die Abhängigkeiten vom Stoffwechsel des Wirts könnten mit Medikamenten angegriffen werden.

Die Squalen -Produktion kann direkt mit Lapaquistat gehemmt werden, einem Medikament, das ursprünglich zur Behandlung von hohem Cholesterinspiegel entwickelt und später aufgegeben wurde. Lapaquistat hemmt direkt die Squalensynthese, während Statine die Frontmedikamente zur Senkung des Cholesterins indirekt wirken und nur teilweise die Squalenspiegel verringern.

In einem Mausmodell der Krankheit reduzierte Lapaquistat die Infektion und blockierte den Darmschaden vollständig, was darauf hindeutet, dass das Medikament zum Kampf umgesetzt werden könnte Cryptosporidium.

Cryptosporidium Infektionen können lebensbedrohlich sein, insbesondere bei Kindern, daher brauchen wir dringend neue Behandlungen.

Es gibt bereits umfangreiche Sicherheitsdaten für Lapaquistat, so Cryptosporidium. Und weil das Arzneimittel auf einen Wirtsweg und kein einzelnes Parasitprotein abzielt, sollte es eine viel größere Barriere für den Parasiten geben, der eine Arzneimittelresistenz entwickelt. „

Adam Sateriale, Gruppenleiter des Cryptosporidiose -Labors

Bishara Marzook, Postdoktorandin im Cryptosporidiosis Laboratory und Erstautor, sagte: „Irgendwann in seiner Entwicklung, Cryptosporidium verloren die Fähigkeit, Glutathion zu produzieren und stattdessen die Produktion dieses essentiellen Moleküls durch den Wirt zu entführen. Dies könnte eine clevere Möglichkeit sein für Cryptosporidium Um seine Energie für andere Prozesse zu retten, aber wir haben gezeigt, dass es auch sein Untergang sein könnte.

„Wir haben jetzt einen riesigen Datensatz darüber, wie fast jedes einzelne Gen in menschlichen Epithelzellen beeinflusst wird Cryptosporidium Infektionen. Über die Cholesterinsynthese hinaus schauen wir uns nun andere Wirtseigenschaften an, die den Parasiten beeinflussen und neue Türen für die Forschung eröffnen. „

Quellen: