Die Forschung deutet auf neue therapeutische Ziele für antivirale Breitbandmedikamente hin

Coronaviren nutzen nicht nur die Maschinerie der menschlichen Zellen, die sie infizieren, sondern modifizieren sie auch, um optimale Bedingungen für die Produktion viraler Proteine ​​zu schaffen und sich so schneller zu verbreiten. Dies ist die wichtigste Schlussfolgerung einer Studie der Universität Pompeu Fabra, die in veröffentlicht wurde Naturkommunikation. Die Studie identifiziert Enzyme, die Transfer-RNAs (tRNAs) – kleine Zellteile, die zum Aufbau von Proteinen erforderlich sind – modifizieren, als Schlüsselelemente für eine Coronavirus-Infektion. Diese Enzyme werden durch die Stressreaktion einer Virusinfektion aktiviert und könnten ein neues therapeutisches Ziel für die Entwicklung antiviraler Breitbandmedikamente gegen Coronaviren sein.

In den letzten 25 Jahren kam es weltweit zu drei großen Ausbrüchen von Atemwegserkrankungen durch Coronaviren, die vom Tier auf den Menschen übertragen wurden: SARS-CoV-1 im Jahr 2002, MERS im Jahr 2012 und SARS-CoV-2 im Jahr 2019. Während die ersten beiden Epidemien verursachten, löste SARS-CoV-2 eine Pandemie aus, die mehr als 7 Millionen Todesfälle verursachte.

„Coronaviren sind aufgrund ihrer Fähigkeit, neue Varianten zu erzeugen, die Menschen infizieren können, nachdem sie in Tierreservoirs zirkulieren, sehr gefährlich“, erklärt Juana Díez, Direktorin der Forschungsgruppe Molekulare Virologie an der Universität Pompeu Fabra, die die Forschung leitete.

Derzeit verfügen wir über keine antiviralen Breitbandmedikamente, die gegen Coronaviren wirksam sind. Wenn also ein neues Coronavirus auftritt, ein Szenario, das in der wissenschaftlichen Gemeinschaft als sehr wahrscheinlich gilt, werden wir uns in der gleichen Lage befinden wie Ende 2019, als wir nicht über die Medikamente verfügten, um die Ausbreitung des Virus einzudämmen.“

Juana Díez, Direktorin der Forschungsgruppe Molekulare Virologie, Universität Pompeu Fabra

Wie jedes andere Virus nutzen auch Coronaviren die Maschinerie der Zellen, die sie infizieren, um virale Proteine ​​herzustellen und sich zu verbreiten. In diesem Prozess sind tRNAs – sehr kleine Zellteile, die dem neuen Protein basierend auf den Informationen, die sie in der RNA lesen, Aminosäuren hinzufügen – von entscheidender Bedeutung. „Interessanterweise benötigen Coronaviren tRNAs, die in Zellen in geringer Konzentration vorhanden sind. Aus diesem Grund haben wir uns gefragt, wie sich ein Virus so schnell in einer Zelle ausbreiten kann, in der die tRNAs, die es zur Herstellung seiner viralen Proteine ​​benötigt, nicht reichlich vorhanden sind“, erklärt Elena Muscolino, Erstautorin der Studie.

Den Wandel nutzen

Die Studie veröffentlicht in Naturkommunikation zeigt, dass eine Infektion Stress verursacht, der tRNAs chemisch verändert und die Funktion der Zellmaschinerie verändert. Dadurch ist die Zelle nicht mehr auf die Produktion eigener Proteine ​​optimiert und erhält ideale Bedingungen, um auf Stress zu reagieren.

Coronaviren haben sich diese Situation zunutze gemacht, denn „um Stressreaktionsproteine ​​herzustellen, werden dieselben tRNAs benötigt, die Coronaviren zur Herstellung ihrer viralen Proteine ​​benötigen“, erklärt Mireia Puig, ebenfalls Autorin der Arbeit.

Diese Neuanpassung, angetrieben durch zelluläre Enzyme, die tRNAs modifizieren, ermöglicht es Coronaviren, die Produktion ihrer Proteine ​​zu beschleunigen, ohne dass neue Maschinen geschaffen werden müssen, indem sie einfach die bestehende verändern. „Da es sich bei Veränderungen in tRNAs um Modifikationen der Maschinerie handelt, über die die Zelle bereits verfügt, und nicht um die Erzeugung neuer „Zellteile“, erfolgt die virale Proteinproduktion schnell und Coronaviren können sich sehr schnell verbreiten“, betont Muscolino.

Die Veränderung der tRNAs wurde sowohl bei SARS-CoV-2 beobachtet, was mit schweren Infektionen einhergeht, als auch bei HCoV-OC43, das normalerweise sehr leichte erkältungsähnliche Anzeichen und Symptome verursacht. Daher könnte es sich um eine gemeinsame Strategie verschiedener Coronaviren handeln. Wenn außerdem die Aktivität dieser modifizierenden Enzyme blockiert wird, nimmt die Produktion viraler Proteine ​​deutlich ab.

„Das tRNA-modifizierende Enzym ist ein vielversprechender Kandidat für die Entwicklung antiviraler Breitbandmedikamente, die die Ausbreitung von Coronaviren eindämmen können“, erklärt Díez. Und sie fügt hinzu: „Ein Medikament dieser Art würde es uns ermöglichen, die durch neue Coronaviren verursachten Infektionen bereits in der Anfangsphase einzudämmen und ihre schnelle Ausbreitung und damit neue Pandemien zu verhindern.“

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