يتلقى الباحثون منحة المعاهد الوطنية للصحة للمساعدة في تطوير العلاج الجيني لفيروس نقص المناعة البشرية

يتلقى الباحثون منحة المعاهد الوطنية للصحة للمساعدة في تطوير العلاج الجيني لفيروس نقص المناعة البشرية

حصل الباحثون في كلية الطب بجامعة واشنطن في سانت لويس على منحة بقيمة 6.2 مليون دولار من المعاهد الوطنية للصحة (NIH) لتطوير علاج جيني من شأنه أن يغير الخلايا البائية في الجهاز المناعي لتحفيزها على إنتاج أجسام مضادة محايدة على نطاق واسع ضد فيروس نقص المناعة البشرية. ومن الناحية النظرية، يمكن لمثل هذا النهج السيطرة على العدوى أو القضاء عليها دون الحاجة إلى العلاج المستمر المضاد للفيروسات القهقرية. يظهر هنا الفيروس الغدي الذي تم التلاعب به، والذي من المفترض أن يُدخل جينات الأجسام المضادة الفائقة لفيروس نقص المناعة البشرية إلى الخلايا البائية.

يمكن السيطرة على عدوى فيروس نقص المناعة البشرية بالأدوية، ولكن يجب أن يستمر هذا العلاج طوال الحياة حيث لا توجد استراتيجية للقضاء على الفيروس من الجسم أو السيطرة على العدوى دون علاج مستمر.

وبهدف تطوير مثل هذه الاستراتيجية، تلقى الباحثون في كلية الطب بجامعة واشنطن في سانت لويس منحة بقيمة 6.2 مليون دولار من المعاهد الوطنية للصحة (NIH) لتطوير علاج جيني من شأنه أن يحفز الخلايا البائية في الجهاز المناعي بحيث تنتج أجسامًا مضادة محايدة ضد فيروس نقص المناعة البشرية على نطاق واسع. ومن الناحية النظرية، يمكن لمثل هذا النهج السيطرة على العدوى أو القضاء عليها دون الحاجة إلى العلاج المستمر المضاد للفيروسات القهقرية.

لا تزال الطرق الدائمة للسيطرة على الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية أو القضاء عليها بعيدة المنال، ويعد تطويرها هدفًا رئيسيًا لهذا المجال. إن فكرة تعديل الخلايا البائية – التي تنتج الأجسام المضادة بشكل طبيعي – للتأكد من أنها تنتج أجساما مضادة محددة تكون فعالة بشكل عام في مكافحة فيروس نقص المناعة البشرية هي استراتيجية مثيرة. لقد قمنا بتجميع فريق كبير من ذوي الخبرة في مجال فيروس نقص المناعة البشرية والعلاج الجيني والنماذج الحيوانية للعدوى للعمل على تحقيق هذا الهدف.

ديفيد ت. كورييل، دكتوراه في الطب، دكتوراه، أستاذ متميز في علاج الأورام بالإشعاع

الباحثون الرئيسيون المشاركون في كورييل هم مايكل ر. فرزان، دكتوراه، من كلية الطب بجامعة هارفارد ومستشفى بوسطن للأطفال، وموريسيو دي أغيار مارتينز، دكتوراه، من جامعة فلوريدا.

على مدى العقود التي تلت ظهور فيروس نقص المناعة البشرية، وجد الباحثون أن حوالي 1% من الأشخاص المصابين بالفيروس قادرون على إنتاج ما يسمى بالأجسام المضادة الفائقة ضد الفيروس. ومثل هؤلاء الأفراد ــ أو ما يسمى النخبة المحايدة ــ قادرون على إنتاج أجسام مضادة ضد سلالات متعددة من فيروس نقص المناعة البشرية.

وقال بول باوتشر، وهو طالب دراسات عليا في مختبر كورييل: "بعض الأشخاص لديهم بشكل طبيعي أجسام مضادة يمكنها الارتباط وتدمير أو تعطيل سلالات مختلفة جدًا من فيروس نقص المناعة البشرية، ولدينا الآن القدرة على إنتاج هذه الأنواع من الأجسام المضادة في المختبر". "لكن مجرد إعطاء هذه الأجسام المضادة الفائقة للمرضى الآخرين ليس حلاً مثاليًا لأن هذه البروتينات ستبقى في الجسم مؤقتًا فقط. وبدلاً من ذلك، يتمثل نهجنا في تعديل الخلايا المسؤولة عن إنتاج الأجسام المضادة وراثيًا - الخلايا البائية في الجهاز المناعي - حتى تتمكن من القيام بذلك دائمًا." إنتاج الأجسام المضادة الفائقة ضد فيروس نقص المناعة البشرية كلما دعت الحاجة.

ومن الناحية النظرية، يمكن لمثل هذه الخلايا البائية المهندسة أن تخلق حالة من التطعيم الدائم ضد الفيروس. وحتى لو لم يتمكن هذا العلاج الجيني من إزالة فيروس نقص المناعة البشرية بشكل كامل من الجسم، فإن الاستراتيجية يمكن أن تسمح بالتحكم في كمية الفيروس في الجسم، وإبقائه عند مستويات الحد الأدنى وإنتاج علاج وظيفي، وفقًا للباحثين.

تتمثل الإستراتيجية في تعديل نوع مختلف من الفيروسات يسمى الفيروس الغدي. عند استخدامها في العلاج الجيني، يتم تعطيل هذه الفيروسات وراثيا بحيث لا يمكن أن تسبب المرض. يمكن للباحثين بعد ذلك التعامل مع الفيروس الغدي بحيث يحمل الجين المسؤول عن إنتاج أجسام مضادة معادلة على نطاق واسع ضد فيروس نقص المناعة البشرية. وفي نفس الناقل الفيروسي، يمكن أن تحتوي أيضًا على جينات مسؤولة عن إنتاج بروتينات تحرير الجينات CRISPR/Cas9. وبهذه الطريقة، ستقوم مركبة توصيل العلاج الجيني بتوصيل كل من جين الجسم المضاد الذي يتم إدخاله في جينوم الخلية البائية إلى الجسم والجينات اللازمة لبناء الأدوات الجزيئية لتنفيذ هذا التحرير.

وباستخدام استراتيجية استهداف مكونة من ثلاثة أجزاء، سيقوم الباحثون بتصميم الفيروس الغدي لتوصيل حمولته الجينية إلى الخلايا البائية فقط وتجنب أنواع الخلايا الأخرى. لقد طوروا طرقًا لتعديل الفيروس لاستهداف البروتين الموجود على سطح الخلايا البائية بشكل مباشر بدلاً من أنواع الخلايا الأخرى. يمكن للباحثين أيضًا الحد من الاستهداف باستخدام الأساليب الجينية للتأكد من أن بروتينات كريسبر/كاس9 لا يمكن تصنيعها إلا عند إدخال جيناتها إلى الخلايا البائية. وأخيرا، طوروا استراتيجيات لتعديل الفيروس الغدي لوقف ميله الطبيعي إلى التراكم في الكبد.

تختلف هذه الإستراتيجية لتعديل الخلايا البائية عن نهج آخر للعلاج الجيني للفيروسات الغدانية لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية والذي يخضع حاليًا للتجارب السريرية بقيادة الباحث الرئيسي راشيل إم بريستي، دكتوراه في الطب، وأستاذ الطب في قسم الأمراض المعدية في كلية الطب بجامعة واشنطن. من الصعب إزالة فيروس نقص المناعة البشرية من الجسم لأن الفيروس يدمج الجينوم الخاص به في الحمض النووي للخلايا التائية للشخص المصاب. وتركز الاستراتيجية، التي تخضع حاليًا للتجارب السريرية، على استهداف بروتينات تحرير الجينات CRISPR/Cas9 بدقة لإزالة الفيروس من جينومات جميع الخلايا التائية المصابة في المريض. سيتم اختبار هذه الإستراتيجية على البشر لأول مرة في المرحلة الأولى من التجربة السريرية لتحديد مدى سلامتها وفعاليتها الأولية بجرعات مختلفة.

وقال كورييل إن الخلايا البائية المهندسة أصبحت جاهزة لتطوير علاجات جديدة لعلاج مجموعة متنوعة من الأمراض. في نوفمبر، تم إعطاء علاج بالخلايا البائية المعدلة وراثيًا لمريض لأول مرة في المركز الطبي بجامعة مينيسوتا. في هذه الحالة، تم تصميم العلاج لعلاج داء عديد السكاريد المخاطي من النوع 1، وهو مرض يهدد الحياة حيث يفتقر الجسم إلى الإنزيم اللازم لتكسير جزيئات السكر الكبيرة في الخلايا.

وقال كورييل: "يعد العلاج الجيني بالخلايا البائية المهندسة مجالًا بحثيًا جديدًا ومثيرًا". "نحن نتطلع إلى الجمع بين خبرتنا في العلاج الجيني للفيروسات الغدية، والعدوى بفيروس نقص المناعة البشرية ونماذج الأمراض قبل السريرية لتحقيق خطتنا لتطوير علاج لفيروس نقص المناعة البشرية الذي نأمل أن يوفر سيطرة طويلة المدى على العدوى."

مصادر: