Изследователите получават грант от NIH, за да помогнат за разработването на генна терапия за ХИВ

Изследователите получават грант от NIH, за да помогнат за разработването на генна терапия за ХИВ

Изследователи от Медицинския факултет на Вашингтонския университет в Сейнт Луис са получили безвъзмездна помощ от 6,2 милиона долара от Националния институт по здравеопазване (NIH) за разработване на генна терапия, която ще промени В-клетките на имунната система, за да ги стимулира да произвеждат широко неутрализиращи антитела срещу ХИВ. Теоретично такъв подход би могъл да контролира или елиминира инфекцията без необходимост от продължаваща антиретровирусна терапия. Показан е манипулираният аденовирус, за който се предполага, че въвежда гени на ХИВ суперантитела в В клетките.

ХИВ инфекциите могат да се контролират с лекарства, но тази терапия трябва да продължи през целия живот, тъй като няма стратегия за елиминиране на вируса от тялото или контролиране на инфекцията без продължаващо лечение.

С цел да разработят такава стратегия, изследователи от Медицинския факултет на Вашингтонския университет в Сейнт Луис получиха безвъзмездна помощ от 6,2 милиона долара от Националния институт по здравеопазване (NIH) за разработване на генна терапия, която да даде тласък на В-клетките на имунната система, така че те да произвеждат широко неутрализиращи антитела срещу ХИВ. Теоретично такъв подход би могъл да контролира или елиминира инфекцията без необходимост от продължаваща антиретровирусна терапия.

Постоянните начини за контролиране или елиминиране на HIV инфекцията остават неуловими и тяхното разработване е основна цел на тази област. Идеята за модифициране на В-клетките – които естествено произвеждат антитела – за да се гарантира, че произвеждат специфични антитела, които като цяло са ефективни в борбата с ХИВ, е вълнуваща стратегия. Събрахме страхотен екип с опит в ХИВ, генна терапия и животински модели на инфекция, за да работим за постигането на тази цел.“

Дейвид Т. Кюриел, MD, PhD, заслужил професор по радиационна онкология

Съглавните изследователи на Curiel са д-р Майкъл Р. Фарзан от медицинското училище в Харвард и детската болница в Бостън и д-р Маурисио де Агиар Мартинс от университета на Флорида.

През десетилетията, откакто се появи ХИВ, изследователите са открили, че около 1% от хората, заразени с вируса, са способни да произвеждат така наречените суперантитела срещу вируса. Такива индивиди – така наречените елитни неутрализатори – могат да произвеждат антитела срещу множество щамове на ХИВ.

„Някои хора естествено имат антитела, които могат да се свързват и унищожават или дезактивират много различни щамове на ХИВ и сега имаме способността да произвеждаме тези видове антитела в лабораторията“, каза Пол Баучер, студент в лабораторията на Кюриел. „Но просто даването на тези суперантитела на други пациенти не е идеалното решение, тъй като тези протеини ще останат в тялото само временно. Вместо това нашият подход е генетично да модифицираме клетките, отговорни за производството на антитела – В клетките на имунната система – така че те винаги да могат да го правят.“ Произвеждайте суперантитела срещу ХИВ, когато е необходимо.“

Такива конструирани В-клетки биха могли теоретично да създадат състояние на постоянна ваксинация срещу вируса. Дори ако подобна генна терапия не премахне напълно ХИВ от тялото, стратегията може да позволи контрол на количеството вирус в тялото, поддържайки го на минимални нива и произвеждайки функционално излекуване, според изследователите.

Стратегията е да се модифицира различен тип вирус, наречен аденовирус. Когато се използват в генната терапия, такива вируси са генетично деактивирани, така че да не могат да причинят заболяване. След това изследователите могат да манипулират аденовируса, така че той да носи гена, отговорен за производството на широко неутрализиращи антитела срещу ХИВ. В същия вирусен вектор те биха могли също да съдържат гени, отговорни за производството на протеини за редактиране на ген CRISPR/Cas9. По този начин средството за доставяне на генна терапия ще достави в тялото както гена на антитялото, който е вмъкнат в генома на B клетката, така и гените за изграждане на молекулярните инструменти за извършване на това редактиране.

Използвайки стратегия за насочване от три части, изследователите биха проектирали аденовируса така, че да достави своя генетичен полезен товар само на В клетките и да избягва други видове клетки. Те са разработили начини за модифициране на вируса, за да се насочи директно към протеин, експресиран на повърхността на В-клетките, а не към други видове клетки. Изследователите могат допълнително да ограничат насочването чрез използване на генетични методи, за да гарантират, че протеините CRISPR/Cas9 могат да бъдат направени само когато техните гени бъдат въведени в В-клетките. И накрая, те разработиха стратегии за модифициране на аденовируса, за да спрат естествената му тенденция да се натрупва в черния дроб.

Тази стратегия за модифициране на В-клетки е различна от друг подход на аденовирусна генна терапия за лечение на ХИВ, който в момента е в клинични изпитвания, ръководени от главния изследовател Рейчъл М. Прести, MD, PhD, професор по медицина в отдела по инфекциозни болести във Вашингтонския университет по медицина. ХИВ е трудно да се отстрани от тялото, тъй като вирусът интегрира своя геном в ДНК на Т-клетките на заразения човек. Стратегията, която в момента е в клинични изпитания, се фокусира върху прецизното насочване към протеините за редактиране на гени CRISPR/Cas9, за да се премахне вирусът от геномите на всички заразени Т клетки на пациент. Тази стратегия ще бъде тествана при хора за първи път във Фаза 1 клинично изпитване, за да се определи нейната безопасност и предварителна ефективност при различни дози.

Кюриел каза, че конструираните В клетки са узрели за разработване на нови терапии за лечение на различни заболявания. През ноември генетично модифицирана В-клетъчна терапия беше приложена на пациент за първи път в Медицинския център на Университета на Минесота. В този случай терапията е предназначена за лечение на мукополизахаридоза тип 1, животозастрашаващо заболяване, при което на тялото му липсва ензим, необходим за разграждането на големи захарни молекули в клетките.

„Генната терапия с конструирани В клетки е вълнуваща нова област на изследване“, каза Куриел. „Очакваме с нетърпение да комбинираме нашия опит в аденовирусната генна терапия, ХИВ инфекцията и моделите на предклиничните заболявания, за да реализираме нашия план за разработване на ХИВ терапия, която се надяваме да осигури дългосрочен контрол на инфекцията.“

източници: