Forskere modtager NIH-bevilling til at hjælpe med at udvikle genterapi for HIV

Forskere modtager NIH-bevilling til at hjælpe med at udvikle genterapi for HIV

Forskere ved Washington University School of Medicine i St. Louis har modtaget en bevilling på 6,2 millioner dollars fra National Institutes of Health (NIH) til at udvikle en genterapi, der vil ændre immunsystemets B-celler for at stimulere dem til at producere bredt neutraliserende antistoffer mod HIV. Teoretisk set kunne en sådan tilgang kontrollere eller eliminere infektionen uden behov for igangværende antiretroviral behandling. Vist er det manipulerede adenovirus, som formodes at introducere HIV-superantistofgener i B-celler.

HIV-infektioner kan kontrolleres med medicin, men denne terapi skal fortsættes hele livet, da der ikke er nogen strategi til at fjerne virussen fra kroppen eller kontrollere infektionen uden igangværende behandling.

Med henblik på at udvikle en sådan strategi har forskere ved Washington University School of Medicine i St. Louis modtaget en bevilling på 6,2 millioner dollars fra National Institutes of Health (NIH) til at udvikle en genterapi, der ville sætte gang i immunsystemets B-celler, så de producerer bredt neutraliserende antistoffer mod HIV. Teoretisk set kunne en sådan tilgang kontrollere eller eliminere infektionen uden behov for igangværende antiretroviral behandling.

Permanente måder at kontrollere eller eliminere HIV-infektion forbliver uhåndgribelige, og deres udvikling er et vigtigt mål for området. Ideen om at modificere B-celler - som naturligt producerer antistoffer - for at sikre, at de producerer specifikke antistoffer, der generelt er effektive til at bekæmpe HIV, er en spændende strategi. Vi har samlet et fantastisk team med ekspertise inden for HIV, genterapi og dyremodeller for infektion for at arbejde hen imod dette mål."

David T. Curiel, MD, PhD, fremtrædende professor i stråleonkologi

Curiels hovedefterforskere er Michael R. Farzan, PhD, fra Harvard Medical School og Boston Children's Hospital, og Mauricio de Aguiar Martins, PhD, fra University of Florida.

I løbet af de årtier, der er gået siden hiv opstod, har forskere fundet ud af, at omkring 1 % af mennesker, der er inficeret med virussen, er i stand til at producere såkaldte superantistoffer mod virussen. Sådanne individer – såkaldte eliteneutraliserende midler – kan producere antistoffer mod flere HIV-stammer.

"Nogle mennesker har naturligt antistoffer, der kan binde til og ødelægge eller deaktivere meget forskellige HIV-stammer, og vi har nu evnen til at producere disse typer antistoffer i laboratoriet," sagde Paul Boucher, en kandidatstuderende i Curiels laboratorium. "Men blot at give andre patienter disse superantistoffer er ikke en ideel løsning, fordi disse proteiner kun ville forblive midlertidigt i kroppen. I stedet er vores tilgang at genetisk modificere de celler, der er ansvarlige for at producere antistoffer - immunsystemets B-celler - så de altid kan gøre det." Fremstil superantistoffer mod HIV, når det er nødvendigt."

Sådanne konstruerede B-celler kunne teoretisk skabe en tilstand af permanent vaccination mod virussen. Selv hvis en sådan genterapi ikke fjerner HIV fuldstændigt fra kroppen, kan strategien tillade kontrol af mængden af ​​virus i kroppen, holde den på minimale niveauer og producere en funktionel kur, ifølge forskerne.

Strategien er at modificere en anden type virus kaldet adenovirus. Når de bruges i genterapi, er sådanne vira genetisk deaktiveret, så de ikke kan forårsage sygdom. Forskerne kunne derefter manipulere adenovirussen, så den bærer genet, der er ansvarligt for at producere bredt neutraliserende antistoffer mod HIV. I den samme virale vektor kunne de også indeholde gener, der er ansvarlige for at producere CRISPR/Cas9-genredigeringsproteinerne. På denne måde ville genterapi-leveringsvehiklet levere til kroppen både antistofgenet, der er indsat i B-celle-genomet, og generne til at bygge de molekylære værktøjer til at udføre denne redigering.

Ved at bruge en tredelt målretningsstrategi ville forskerne designe adenoviruset til kun at levere dets genetiske nyttelast til B-celler og undgå andre celletyper. De har udviklet måder at modificere virussen til direkte at målrette et protein udtrykt på overfladen af ​​B-celler i stedet for andre celletyper. Forskere kan yderligere begrænse målretning ved at bruge genetiske metoder for at sikre, at CRISPR/Cas9-proteinerne kun kan laves, når deres gener indføres i B-celler. Endelig udviklede de strategier til at modificere adenovirussen for at stoppe dens naturlige tendens til at akkumulere i leveren.

Denne strategi til at modificere B-celler er forskellig fra en anden adenoviral genterapi-tilgang til HIV-behandling, som i øjeblikket er i kliniske forsøg ledet af hovedforsker Rachel M. Presti, MD, PhD, en professor i medicin i afdelingen for infektionssygdomme ved Washington University School of Medicine. HIV er svært at fjerne fra kroppen, fordi virussen integrerer sit genom i DNA'et fra den inficerede persons T-celler. Strategien, der i øjeblikket er i kliniske forsøg, fokuserer på præcist at målrette de CRISPR/Cas9-genredigeringsproteiner for at fjerne virussen fra genomerne af alle inficerede T-celler i en patient. Denne strategi vil blive testet på mennesker for første gang i et fase 1 klinisk forsøg for at bestemme dens sikkerhed og foreløbige effektivitet ved forskellige doser.

Curiel sagde, at manipulerede B-celler er modne til at udvikle nye terapier til behandling af en række sygdomme. I november blev en genetisk modificeret B-celleterapi givet til en patient for første gang ved University of Minnesota Medical Center. I dette tilfælde var terapien designet til at behandle mucopolysaccharidosis type 1, en livstruende sygdom, hvor kroppen mangler et enzym, der er nødvendigt for at nedbryde store sukkermolekyler i celler.

"Genterapi med konstruerede B-celler er et spændende nyt forskningsområde," sagde Curiel. "Vi ser frem til at kombinere vores ekspertise inden for adenovirus genterapi, HIV-infektion og prækliniske sygdomsmodeller for at realisere vores plan om at udvikle en HIV-terapi, som vi håber kan give langsigtet kontrol med infektionen."

Kilder: