Οι ερευνητές λαμβάνουν επιχορήγηση NIH για να βοηθήσουν στην ανάπτυξη γονιδιακής θεραπείας για τον HIV

Οι ερευνητές λαμβάνουν επιχορήγηση NIH για να βοηθήσουν στην ανάπτυξη γονιδιακής θεραπείας για τον HIV

Ερευνητές της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου της Ουάσιγκτον στο Σεντ Λούις έλαβαν επιχορήγηση 6,2 εκατομμυρίων δολαρίων από το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας (NIH) για να αναπτύξουν μια γονιδιακή θεραπεία που θα μεταβάλλει τα Β κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος για να τα διεγείρει να παράγουν ευρέως εξουδετερωτικά αντισώματα κατά του HIV. Θεωρητικά, μια τέτοια προσέγγιση θα μπορούσε να ελέγξει ή να εξαλείψει τη λοίμωξη χωρίς την ανάγκη συνεχούς αντιρετροϊκής θεραπείας. Εμφανίζεται ο χειραγωγημένος αδενοϊός, ο οποίος υποτίθεται ότι εισάγει γονίδια υπεραντισώματος HIV στα Β κύτταρα.

Οι λοιμώξεις από τον HIV μπορούν να ελεγχθούν με φαρμακευτική αγωγή, αλλά αυτή η θεραπεία πρέπει να συνεχιστεί καθ 'όλη τη διάρκεια της ζωής, καθώς δεν υπάρχει στρατηγική για την εξάλειψη του ιού από το σώμα ή τον έλεγχο της λοίμωξης χωρίς συνεχή θεραπεία.

Με στόχο την ανάπτυξη μιας τέτοιας στρατηγικής, ερευνητές της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου της Ουάσιγκτον στο Σεντ Λούις έλαβαν επιχορήγηση 6,2 εκατομμυρίων δολαρίων από το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας (NIH) για την ανάπτυξη μιας γονιδιακής θεραπείας που θα εκκινήσει τα Β κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος ώστε να παράγουν ευρέως εξουδετερωτικά αντισώματα κατά του HIV. Θεωρητικά, μια τέτοια προσέγγιση θα μπορούσε να ελέγξει ή να εξαλείψει τη λοίμωξη χωρίς την ανάγκη συνεχούς αντιρετροϊκής θεραπείας.

Οι μόνιμοι τρόποι για τον έλεγχο ή την εξάλειψη της λοίμωξης από τον ιό HIV παραμένουν άπιαστοι και η ανάπτυξή τους αποτελεί βασικό στόχο του πεδίου. Η ιδέα της τροποποίησης των Β κυττάρων – τα οποία παράγουν φυσικά αντισώματα – για να διασφαλιστεί ότι παράγουν συγκεκριμένα αντισώματα που είναι γενικά αποτελεσματικά στην καταπολέμηση του HIV είναι μια συναρπαστική στρατηγική. Συγκεντρώσαμε μια μεγάλη ομάδα με εξειδίκευση στον HIV, τη γονιδιακή θεραπεία και τα ζωικά μοντέλα μόλυνσης για να εργαστούμε προς την επίτευξη αυτού του στόχου».

David T. Curiel, MD, PhD, Διακεκριμένος Καθηγητής Ακτινολογικής Ογκολογίας

Οι κύριοι ερευνητές του Curiel είναι ο Michael R. Farzan, PhD, της Ιατρικής Σχολής του Χάρβαρντ και του Παιδιατρικού Νοσοκομείου της Βοστώνης, και ο Mauricio de Aguiar Martins, PhD, του Πανεπιστημίου της Φλόριντα.

Κατά τη διάρκεια των δεκαετιών από την εμφάνιση του HIV, οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι περίπου το 1% των ατόμων που έχουν μολυνθεί από τον ιό είναι σε θέση να παράγουν τα λεγόμενα υπεραντισώματα κατά του ιού. Τέτοια άτομα - οι λεγόμενοι εξουδετερωτές ελίτ - μπορούν να παράγουν αντισώματα κατά πολλαπλών στελεχών του HIV.

«Μερικοί άνθρωποι έχουν φυσικά αντισώματα που μπορούν να συνδεθούν και να καταστρέψουν ή να απενεργοποιήσουν πολύ διαφορετικά στελέχη του HIV και τώρα έχουμε τη δυνατότητα να παράγουμε αυτά τα είδη αντισωμάτων στο εργαστήριο», δήλωσε ο Paul Boucher, μεταπτυχιακός φοιτητής στο εργαστήριο του Curiel. "Αλλά το να δίνουμε σε άλλους ασθενείς αυτά τα υπεραντισώματα δεν είναι ιδανική λύση γιατί αυτές οι πρωτεΐνες θα παρέμεναν στο σώμα μόνο προσωρινά. Αντίθετα, η προσέγγισή μας είναι να τροποποιήσουμε γενετικά τα κύτταρα που είναι υπεύθυνα για την παραγωγή αντισωμάτων - τα Β κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος - ώστε να μπορούν πάντα να το κάνουν." Παράγετε υπεραντισώματα κατά του HIV όποτε χρειάζεται».

Τέτοια κατασκευασμένα Β κύτταρα θα μπορούσαν θεωρητικά να δημιουργήσουν μια κατάσταση μόνιμου εμβολιασμού κατά του ιού. Ακόμη και αν μια τέτοια γονιδιακή θεραπεία δεν απομακρύνει πλήρως τον HIV από το σώμα, η στρατηγική θα μπορούσε να επιτρέψει τον έλεγχο της ποσότητας του ιού στο σώμα, διατηρώντας τον σε ελάχιστα επίπεδα και παράγοντας μια λειτουργική θεραπεία, σύμφωνα με τους ερευνητές.

Η στρατηγική είναι η τροποποίηση ενός διαφορετικού τύπου ιού που ονομάζεται αδενοϊός. Όταν χρησιμοποιούνται στη γονιδιακή θεραπεία, τέτοιοι ιοί απενεργοποιούνται γενετικά, ώστε να μην μπορούν να προκαλέσουν ασθένεια. Οι ερευνητές θα μπορούσαν στη συνέχεια να χειραγωγήσουν τον αδενοϊό έτσι ώστε να φέρει το γονίδιο που είναι υπεύθυνο για την παραγωγή γενικά εξουδετερωτικών αντισωμάτων κατά του HIV. Στον ίδιο ιικό φορέα, θα μπορούσαν επίσης να περιέχουν γονίδια υπεύθυνα για την παραγωγή των πρωτεϊνών επεξεργασίας γονιδίων CRISPR/Cas9. Με αυτόν τον τρόπο, το όχημα παροχής γονιδιακής θεραπείας θα παρέδιδε στο σώμα τόσο το γονίδιο αντισώματος που εισάγεται στο γονιδίωμα των Β κυττάρων όσο και τα γονίδια για την κατασκευή των μοριακών εργαλείων για την πραγματοποίηση αυτής της επεξεργασίας.

Χρησιμοποιώντας μια στρατηγική στόχευσης τριών μερών, οι ερευνητές θα σχεδίαζαν τον αδενοϊό για να μεταφέρει το γενετικό του φορτίο μόνο στα Β κύτταρα και να αποφύγει άλλους τύπους κυττάρων. Έχουν αναπτύξει τρόπους τροποποίησης του ιού ώστε να στοχεύει άμεσα μια πρωτεΐνη που εκφράζεται στην επιφάνεια των Β κυττάρων και όχι σε άλλους τύπους κυττάρων. Οι ερευνητές μπορούν να περιορίσουν περαιτέρω τη στόχευση χρησιμοποιώντας γενετικές μεθόδους για να διασφαλίσουν ότι οι πρωτεΐνες CRISPR/Cas9 μπορούν να παραχθούν μόνο όταν τα γονίδιά τους εισάγονται στα Β κύτταρα. Τέλος, ανέπτυξαν στρατηγικές για την τροποποίηση του αδενοϊού ώστε να σταματήσει η φυσική του τάση να συσσωρεύεται στο ήπαρ.

Αυτή η στρατηγική για την τροποποίηση των Β κυττάρων είναι διαφορετική από μια άλλη προσέγγιση γονιδιακής θεραπείας με αδενοϊό στη θεραπεία του HIV που βρίσκεται επί του παρόντος σε κλινικές δοκιμές με επικεφαλής την κύρια ερευνήτρια Rachel M. Presti, MD, PhD, καθηγήτρια ιατρικής στο Τμήμα Λοιμωδών Νοσημάτων στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου της Ουάσιγκτον. Ο HIV είναι δύσκολο να αφαιρεθεί από το σώμα επειδή ο ιός ενσωματώνει το γονιδίωμά του στο DNA των Τ κυττάρων του μολυσμένου ατόμου. Η στρατηγική, που βρίσκεται επί του παρόντος σε κλινικές δοκιμές, επικεντρώνεται στην ακριβή στόχευση των πρωτεϊνών επεξεργασίας γονιδίων CRISPR/Cas9 για την αφαίρεση του ιού από τα γονιδιώματα όλων των μολυσμένων Τ κυττάρων σε έναν ασθενή. Αυτή η στρατηγική θα δοκιμαστεί σε ανθρώπους για πρώτη φορά σε κλινική δοκιμή Φάσης 1 για να προσδιοριστεί η ασφάλεια και η προκαταρκτική αποτελεσματικότητά της σε διάφορες δόσεις.

Ο Curiel είπε ότι τα κατασκευασμένα Β κύτταρα είναι ώριμα για την ανάπτυξη νέων θεραπειών για τη θεραπεία μιας ποικιλίας ασθενειών. Τον Νοέμβριο, μια γενετικά τροποποιημένη θεραπεία με Β-κύτταρα χορηγήθηκε σε ασθενή για πρώτη φορά στο Ιατρικό Κέντρο του Πανεπιστημίου της Μινεσότα. Σε αυτή την περίπτωση, η θεραπεία σχεδιάστηκε για τη θεραπεία της βλεννοπολυσακχαρίδωσης τύπου 1, μιας απειλητικής για τη ζωή ασθένειας στην οποία το σώμα δεν διαθέτει ένα ένζυμο που απαιτείται για τη διάσπαση μεγάλων μορίων σακχάρου στα κύτταρα.

«Η γονιδιακή θεραπεία με μηχανικά Β κύτταρα είναι ένας συναρπαστικός νέος τομέας έρευνας», είπε ο Curiel. «Ανυπομονούμε να συνδυάσουμε την τεχνογνωσία μας στη γονιδιακή θεραπεία αδενοϊού, τη μόλυνση από τον ιό HIV και τα μοντέλα προκλινικής νόσου για να υλοποιήσουμε το σχέδιό μας να αναπτύξουμε μια θεραπεία για τον HIV που ελπίζουμε ότι μπορεί να προσφέρει μακροπρόθεσμο έλεγχο της λοίμωξης».

Πηγές: