Los investigadores reciben una subvención de los NIH para ayudar a desarrollar una terapia genética para el VIH

Los investigadores reciben una subvención de los NIH para ayudar a desarrollar una terapia genética para el VIH

Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis han recibido una subvención de 6,2 millones de dólares de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) para desarrollar una terapia genética que alteraría las células B del sistema inmunológico para estimularlas a producir anticuerpos ampliamente neutralizantes contra el VIH. En teoría, este enfoque podría controlar o eliminar la infección sin necesidad de una terapia antirretroviral continua. Se muestra el adenovirus manipulado, que supuestamente introduce genes de superanticuerpos del VIH en las células B.

Las infecciones por VIH se pueden controlar con medicamentos, pero esta terapia debe continuarse durante toda la vida ya que no existe una estrategia para eliminar el virus del cuerpo ni controlar la infección sin un tratamiento continuo.

Con el objetivo de desarrollar tal estrategia, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis han recibido una subvención de 6,2 millones de dólares de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) para desarrollar una terapia genética que reactivaría las células B del sistema inmunológico para que produzcan anticuerpos ampliamente neutralizantes contra el VIH. En teoría, este enfoque podría controlar o eliminar la infección sin necesidad de una terapia antirretroviral continua.

Siguen siendo difíciles de alcanzar formas permanentes de controlar o eliminar la infección por VIH, y su desarrollo es un objetivo importante en este campo. La idea de modificar las células B, que naturalmente producen anticuerpos, para garantizar que produzcan anticuerpos específicos que generalmente sean eficaces en la lucha contra el VIH es una estrategia apasionante. Hemos reunido un gran equipo con experiencia en VIH, terapia genética y modelos animales de infección para trabajar hacia este objetivo”.

David T. Curiel, MD, PhD, profesor distinguido de oncología radioterápica

Los investigadores co-principales de Curiel son Michael R. Farzan, PhD, de la Facultad de Medicina de Harvard y del Boston Children's Hospital, y Mauricio de Aguiar Martins, PhD, de la Universidad de Florida.

Durante las décadas transcurridas desde que surgió el VIH, los investigadores han descubierto que alrededor del 1% de las personas infectadas con el virus son capaces de producir los llamados superanticuerpos contra el virus. Estos individuos –los llamados neutralizadores de élite– pueden producir anticuerpos contra múltiples cepas del VIH.

"Algunas personas tienen naturalmente anticuerpos que pueden unirse y destruir o desactivar cepas muy diferentes de VIH, y ahora tenemos la capacidad de producir este tipo de anticuerpos en el laboratorio", dijo Paul Boucher, un estudiante de posgrado en el laboratorio de Curiel. "Pero simplemente administrar estos superanticuerpos a otros pacientes no es una solución ideal porque estas proteínas sólo permanecerían en el cuerpo temporalmente. En cambio, nuestro enfoque es modificar genéticamente las células responsables de producir anticuerpos, las células B del sistema inmunológico, para que siempre puedan hacerlo". Producir superanticuerpos contra el VIH cuando sea necesario”.

En teoría, estas células B modificadas podrían crear un estado de vacunación permanente contra el virus. Incluso si dicha terapia genética no elimina completamente el VIH del cuerpo, la estrategia podría permitir controlar la cantidad de virus en el cuerpo, manteniéndolo en niveles mínimos y produciendo una cura funcional, según los investigadores.

La estrategia consiste en modificar un tipo diferente de virus llamado adenovirus. Cuando se utilizan en terapia génica, estos virus se desactivan genéticamente para que no puedan causar enfermedades. Luego, los investigadores podrían manipular el adenovirus para que porte el gen responsable de producir anticuerpos ampliamente neutralizantes contra el VIH. En el mismo vector viral, también podrían contener genes responsables de producir las proteínas de edición de genes CRISPR/Cas9. De esta manera, el vehículo de administración de terapia génica introduciría en el cuerpo tanto el gen del anticuerpo que se inserta en el genoma de las células B como los genes necesarios para construir las herramientas moleculares necesarias para llevar a cabo esta edición.

Utilizando una estrategia de focalización de tres partes, los investigadores diseñarían el adenovirus para entregar su carga genética sólo a las células B y evitar otros tipos de células. Han desarrollado formas de modificar el virus para que se dirija directamente a una proteína expresada en la superficie de las células B en lugar de a otros tipos de células. Los investigadores pueden limitar aún más la focalización mediante el uso de métodos genéticos para garantizar que las proteínas CRISPR/Cas9 sólo puedan producirse cuando sus genes se introduzcan en las células B. Finalmente, desarrollaron estrategias para modificar el adenovirus y detener su tendencia natural a acumularse en el hígado.

Esta estrategia para modificar las células B es diferente de otro enfoque de terapia génica adenoviral para el tratamiento del VIH que se encuentra actualmente en ensayos clínicos dirigidos por la investigadora principal Rachel M. Presti, MD, PhD, profesora de medicina en la División de Enfermedades Infecciosas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington. El VIH es difícil de eliminar del cuerpo porque el virus integra su genoma en el ADN de las células T de la persona infectada. La estrategia, actualmente en ensayos clínicos, se centra en apuntar con precisión a las proteínas de edición del gen CRISPR/Cas9 para eliminar el virus de los genomas de todas las células T infectadas en un paciente. Esta estrategia se probará en humanos por primera vez en un ensayo clínico de fase 1 para determinar su seguridad y eficacia preliminar en varias dosis.

Curiel dijo que las células B modificadas están maduras para desarrollar nuevas terapias para tratar una variedad de enfermedades. En noviembre, se administró por primera vez a un paciente una terapia con células B genéticamente modificadas en el Centro Médico de la Universidad de Minnesota. En este caso, la terapia fue diseñada para tratar la mucopolisacaridosis tipo 1, una enfermedad potencialmente mortal en la que el cuerpo carece de una enzima necesaria para descomponer las grandes moléculas de azúcar en las células.

“La terapia génica con células B modificadas es una nueva e interesante área de investigación”, afirmó Curiel. "Esperamos combinar nuestra experiencia en terapia génica de adenovirus, infección por VIH y modelos de enfermedades preclínicas para realizar nuestro plan de desarrollar una terapia contra el VIH que esperamos pueda proporcionar un control de la infección a largo plazo".

Fuentes: