Teadlased saavad NIH stipendiumi, et aidata välja töötada HIV-i geeniteraapiat

Teadlased saavad NIH stipendiumi, et aidata välja töötada HIV-i geeniteraapiat

St Louisis asuva Washingtoni ülikooli meditsiinikooli teadlased on saanud riiklikult tervishoiuinstituutilt (NIH) 6,2 miljonit dollarit, et töötada välja geeniteraapia, mis muudaks immuunsüsteemi B-rakke, et stimuleerida neid tootma laialdaselt neutraliseerivaid HIV-vastaseid antikehi. Teoreetiliselt võib selline lähenemisviis infektsiooni kontrollida või kõrvaldada, ilma et oleks vaja pidevat retroviirusevastast ravi. Näidatud on manipuleeritud adenoviirus, mis peaks viima B-rakkudesse HIV superantikehade geene.

HIV-nakkust saab kontrollida ravimitega, kuid seda ravi tuleb jätkata kogu elu jooksul, kuna puudub strateegia viiruse eemaldamiseks organismist või nakkuse kontrolli all hoidmiseks ilma pideva ravita.

Sellise strateegia väljatöötamiseks on St. Louisis asuva Washingtoni ülikooli meditsiinikooli teadlased saanud riiklikelt tervishoiuinstituutidelt (NIH) 6,2 miljonit dollarit, et töötada välja geeniteraapia, mis käivitaks immuunsüsteemi B-rakud nii, et need toodaksid laialdaselt neutraliseerivaid HIV-vastaseid antikehi. Teoreetiliselt võib selline lähenemisviis infektsiooni kontrollida või kõrvaldada, ilma et oleks vaja pidevat retroviirusevastast ravi.

Püsivad viisid HIV-nakkuse tõrjeks või kõrvaldamiseks on endiselt raskesti mõistetavad ja nende arendamine on valdkonna peamine eesmärk. Idee muuta B-rakke – mis loomulikult toodavad antikehi – tagamaks, et nad toodavad spetsiifilisi antikehi, mis on üldiselt tõhusad HIV-i vastu võitlemisel, on põnev strateegia. Oleme selle eesmärgi nimel kokku pannud suurepärase meeskonna, kellel on teadmised HIV-i, geeniteraapia ja nakkuse loomamudelite alal.

David T. Curiel, MD, PhD, austatud kiirgusonkoloogia professor

Curieli kaasuurijad on Michael R. Farzan, PhD Harvardi meditsiinikoolist ja Bostoni lastehaiglast ning Mauricio de Aguiar Martins, PhD Florida ülikoolist.

Aastakümnete jooksul pärast HIV ilmnemist on teadlased leidnud, et umbes 1% viirusega nakatunud inimestest on võimelised tootma viirusevastaseid nn superantikehi. Sellised isikud – nn eliidi neutraliseerijad – võivad toota antikehi mitme HIV tüve vastu.

"Mõnel inimesel on loomulikult antikehad, mis võivad seostuda väga erinevate HIV tüvedega ja neid hävitada või deaktiveerida, ja nüüd on meil võimalus seda tüüpi antikehi laboris toota," ütles Curieli labori kraadiõppur Paul Boucher. "Kuid lihtsalt teistele patsientidele nende superantikehade andmine ei ole ideaalne lahendus, sest need valgud jääksid kehasse vaid ajutiselt. Selle asemel on meie lähenemisviis antikehade tootmise eest vastutavate rakkude – immuunsüsteemi B-rakkude – geneetiliselt muutmine, et nad saaksid seda alati teha." Vajadusel tootke HIV-vastaseid superantikehi."

Sellised konstrueeritud B-rakud võivad teoreetiliselt luua püsiva viirusevastase vaktsineerimise seisundi. Isegi kui selline geeniteraapia ei eemalda HIV-i täielikult organismist, võib strateegia teadlaste sõnul võimaldada kontrollida viiruse hulka organismis, hoida seda minimaalsel tasemel ja anda funktsionaalse ravi.

Strateegia on muuta teist tüüpi viirust, mida nimetatakse adenoviiruseks. Geeniteraapias kasutamisel deaktiveeritakse sellised viirused geneetiliselt, nii et nad ei saa haigusi põhjustada. Seejärel saavad teadlased manipuleerida adenoviirusega nii, et see kannaks geeni, mis vastutab laialdaselt neutraliseerivate HIV-vastaste antikehade tootmise eest. Samas viirusvektoris võivad need sisaldada ka geene, mis vastutavad CRISPR/Cas9 geeni redigeerivate valkude tootmise eest. Sel viisil viiks geeniteraapia kohaletoimetamise vahend kehasse nii B-raku genoomi sisestatud antikeha geeni kui ka geenid, mis loovad selle redigeerimise teostamiseks molekulaarsed tööriistad.

Kasutades kolmeosalist sihtimisstrateegiat, kavandavad teadlased adenoviiruse nii, et see edastaks oma geneetilise kasuliku koormuse ainult B-rakkudele ja väldiks teisi rakutüüpe. Nad on välja töötanud viisid viiruse modifitseerimiseks, et suunata otse B-rakkude pinnal ekspresseeritud valku, mitte teisi rakutüüpe. Teadlased saavad sihtimist veelgi piirata, kasutades geneetilisi meetodeid, tagamaks, et CRISPR / Cas9 valke saab valmistada ainult siis, kui nende geenid sisestatakse B-rakkudesse. Lõpuks töötasid nad välja strateegiad adenoviiruse modifitseerimiseks, et peatada selle loomulik kalduvus maksas akumuleeruda.

See B-rakkude modifitseerimise strateegia erineb teisest adenoviiruse geeniteraapia lähenemisviisist HIV-ravile, mis on praegu kliinilistes uuringutes, mida juhib juhtivteadur Rachel M. Presti, MD, PhD, Washingtoni ülikooli meditsiinikooli nakkushaiguste osakonna meditsiiniprofessor. HIV-i on raske organismist eemaldada, kuna viirus integreerib oma genoomi nakatunud inimese T-rakkude DNA-sse. Praegu kliinilistes uuringutes olev strateegia keskendub CRISPR / Cas9 geeni redigeerivate valkude täpsele sihtimisele, et eemaldada viirus patsiendi kõigi nakatunud T-rakkude genoomist. Seda strateegiat testitakse esimest korda inimestel 1. faasi kliinilises uuringus, et teha kindlaks selle ohutus ja esialgne tõhusus erinevate annuste korral.

Curiel ütles, et konstrueeritud B-rakud on küpsed uute ravimeetodite väljatöötamiseks mitmesuguste haiguste raviks. Novembris manustati Minnesota ülikooli meditsiinikeskuses patsiendile esimest korda geneetiliselt muundatud B-rakkude ravi. Sel juhul oli ravi ette nähtud 1. tüüpi mukopolüsahharidoosi raviks, mis on eluohtlik haigus, mille puhul organismis puudub rakkudes suurte suhkrumolekulide lõhustamiseks vajalik ensüüm.

"Geeniteraapia konstrueeritud B-rakkudega on põnev uus uurimisvaldkond," ütles Curiel. "Ootame oma teadmiste ühendamist adenoviiruse geeniteraapia, HIV-nakkuse ja prekliiniliste haiguste mudelite vallas, et realiseerida meie plaan töötada välja HIV-ravi, mis loodetavasti suudab tagada infektsiooni pikaajalise kontrolli."

Allikad: