Tutkijat saavat NIH-apurahaa auttaakseen kehittämään HIV:n geeniterapiaa

Tutkijat saavat NIH-apurahaa auttaakseen kehittämään HIV:n geeniterapiaa

St. Louisin Washingtonin yliopiston lääketieteellisen korkeakoulun tutkijat ovat saaneet 6,2 miljoonan dollarin apurahan National Institutes of Healthilta (NIH) kehittääkseen geeniterapian, joka muuttaisi immuunijärjestelmän B-soluja ja stimuloi niitä tuottamaan laajalti neutraloivia vasta-aineita HIV:tä vastaan. Teoriassa tällainen lähestymistapa voisi hallita tai poistaa infektion ilman jatkuvaa antiretroviraalista hoitoa. Kuvassa on manipuloitu adenovirus, jonka oletetaan tuovan HIV-supervasta-ainegeenejä B-soluihin.

HIV-infektioita voidaan hallita lääkkeillä, mutta tätä hoitoa on jatkettava koko elämän ajan, koska ei ole strategiaa viruksen poistamiseksi elimistöstä tai infektion hallitsemiseksi ilman jatkuvaa hoitoa.

Washingtonin yliopiston St. Louisin lääketieteellisen tiedekunnan tutkijat ovat saaneet 6,2 miljoonan dollarin apurahan National Institutes of Healthilta (NIH) kehittääkseen tällaista strategiaa kehittääkseen geeniterapian, joka käynnistää immuunijärjestelmän B-solut, jotta ne tuottavat laajalti neutraloivia vasta-aineita HIV:tä vastaan. Teoriassa tällainen lähestymistapa voisi hallita tai poistaa infektion ilman jatkuvaa antiretroviraalista hoitoa.

Pysyviä tapoja hallita tai eliminoida HIV-tartunta on edelleen vaikeasti havaittavissa, ja niiden kehittäminen on alan tärkein tavoite. Ajatus muokata B-soluja – jotka luonnollisesti tuottavat vasta-aineita – sen varmistamiseksi, että ne tuottavat spesifisiä vasta-aineita, jotka ovat yleensä tehokkaita HIV:tä vastaan, on jännittävä strategia. Olemme koonneet loistavan tiimin, jolla on asiantuntemusta HIV:stä, geeniterapiasta ja tartuntaeläinmalleista työskentelemään tämän tavoitteen saavuttamiseksi.

David T. Curiel, MD, PhD, arvostettu säteilyonkologian professori

Curielin päätutkijat ovat Michael R. Farzan, PhD, Harvard Medical Schoolista ja Boston Children's Hospitalista, ja Mauricio de Aguiar Martins, PhD Floridan yliopistosta.

Vuosikymmenien aikana HIV:n ilmaantumisen jälkeen tutkijat ovat havainneet, että noin 1 % viruksen saaneista ihmisistä pystyy tuottamaan niin kutsuttuja supervasta-aineita virusta vastaan. Tällaiset yksilöt – niin sanotut eliittineutralisoijat – voivat tuottaa vasta-aineita useita HIV-kantoja vastaan.

"Joillakin ihmisillä on luonnostaan ​​vasta-aineita, jotka voivat sitoutua hyvin erilaisiin HIV-kantoihin ja tuhota tai deaktivoida niitä, ja meillä on nyt kyky tuottaa tämäntyyppisiä vasta-aineita laboratoriossa", sanoi Paul Boucher, jatko-opiskelija Curielin laboratoriosta. "Mutta vain näiden supervasta-aineiden antaminen muille potilaille ei ole ihanteellinen ratkaisu, koska nämä proteiinit pysyisivät elimistössä vain tilapäisesti. Sen sijaan lähestymistapamme on geneettisesti muokata vasta-aineiden tuottamisesta vastuussa olevia soluja - immuunijärjestelmän B-soluja - jotta he voivat aina tehdä sen." Tuota supervasta-aineita HIV:tä vastaan ​​aina, kun sitä tarvitaan."

Tällaiset muokatut B-solut voisivat teoriassa luoda pysyvän rokotuksen tilan virusta vastaan. Vaikka tällainen geeniterapia ei poista HIV:tä kokonaan elimistöstä, strategia voisi mahdollistaa viruksen määrän hallinnan kehossa pitäen sen minimitasolla ja tuottamalla toiminnallisen parannuskeinon tutkijoiden mukaan.

Strategia on modifioida erityyppistä virusta, nimeltään adenovirus. Geeniterapiassa käytettyinä tällaiset virukset deaktivoidaan geneettisesti, jotta ne eivät voi aiheuttaa sairauksia. Tutkijat voisivat sitten manipuloida adenovirusta niin, että se kantaa geeniä, joka vastaa laajalti neutraloivien vasta-aineiden tuottamisesta HIV:tä vastaan. Samassa virusvektorissa ne voivat sisältää myös geenejä, jotka ovat vastuussa CRISPR/Cas9-geeniä muokkaavien proteiinien tuottamisesta. Tällä tavalla geeniterapian kuljetusväline kuljettaisi kehoon sekä B-solugenomiin lisätyn vasta-ainegeenin että geenit, jotka rakentavat molekyylityökalut tämän muokkauksen suorittamiseksi.

Kolmiosaisen kohdistusstrategian avulla tutkijat suunnittelisivat adenoviruksen toimittamaan geneettisen hyötykuorman vain B-soluille ja välttämään muita solutyyppejä. He ovat kehittäneet tapoja muokata virusta kohdentaakseen suoraan B-solujen pinnalla ekspressoituvaan proteiiniin muiden solutyyppien sijaan. Tutkijat voivat edelleen rajoittaa kohdistusta käyttämällä geneettisiä menetelmiä varmistaakseen, että CRISPR/Cas9-proteiineja voidaan valmistaa vain, kun niiden geenit viedään B-soluihin. Lopuksi he kehittivät strategioita adenoviruksen modifioimiseksi estääkseen sen luonnollisen taipumuksen kerääntyä maksaan.

Tämä B-solujen modifiointistrategia eroaa toisesta HIV-hoidon adenovirusgeeniterapiasta, joka on tällä hetkellä kliinisissä kokeissa, joita johtaa päätutkija Rachel M. Presti, MD, PhD, lääketieteen professori Washingtonin yliopiston lääketieteellisen korkeakoulun infektiotautiosastosta. HIV on vaikea poistaa elimistöstä, koska virus integroi genominsa tartunnan saaneen henkilön T-solujen DNA:han. Tällä hetkellä kliinisissä tutkimuksissa oleva strategia keskittyy CRISPR/Cas9-geeniä muokkaavien proteiinien tarkkaan kohdistamiseen viruksen poistamiseksi potilaan kaikkien infektoituneiden T-solujen genomeista. Tätä strategiaa testataan ihmisillä ensimmäistä kertaa vaiheen 1 kliinisessä tutkimuksessa sen turvallisuuden ja alustavan tehokkuuden määrittämiseksi eri annoksilla.

Curiel sanoi, että muokatut B-solut ovat kypsiä kehittämään uusia hoitoja erilaisten sairauksien hoitoon. Marraskuussa Minnesotan yliopiston lääketieteellisessä keskuksessa potilaalle annettiin ensimmäistä kertaa geneettisesti muunnettua B-soluhoitoa. Tässä tapauksessa hoito suunniteltiin hoitamaan tyypin 1 mukopolysakkaridoosia, henkeä uhkaavaa sairautta, jossa elimistöstä puuttuu entsyymi, joka tarvitaan hajottamaan suuria sokerimolekyylejä soluissa.

"Geeniterapia muokatuilla B-soluilla on jännittävä uusi tutkimusalue", sanoi Curiel. "Odotamme innolla, että voimme yhdistää asiantuntemuksemme adenovirusgeeniterapiassa, HIV-infektiossa ja prekliinisissä sairausmalleissa toteuttaaksemme suunnitelmamme kehittää HIV-terapia, jonka toivomme pystyvän hallitsemaan infektiota pitkällä aikavälillä."

Lähteet: