Des chercheurs reçoivent une subvention du NIH pour aider à développer une thérapie génique contre le VIH

Des chercheurs reçoivent une subvention du NIH pour aider à développer une thérapie génique contre le VIH

Des chercheurs de l'École de médecine de l'Université de Washington à Saint-Louis ont reçu une subvention de 6,2 millions de dollars des National Institutes of Health (NIH) pour développer une thérapie génique qui modifierait les cellules B du système immunitaire afin de les stimuler à produire des anticorps largement neutralisants contre le VIH. Théoriquement, une telle approche pourrait contrôler ou éliminer l’infection sans qu’il soit nécessaire de recourir à un traitement antirétroviral continu. L'image montre l'adénovirus manipulé, censé introduire les gènes de superanticorps du VIH dans les cellules B.

Les infections par le VIH peuvent être contrôlées par des médicaments, mais ce traitement doit être poursuivi tout au long de la vie, car il n'existe aucune stratégie permettant d'éliminer le virus de l'organisme ou de contrôler l'infection sans traitement continu.

Dans le but de développer une telle stratégie, des chercheurs de l'École de médecine de l'Université Washington à Saint-Louis ont reçu une subvention de 6,2 millions de dollars des National Institutes of Health (NIH) pour développer une thérapie génique qui relancerait les cellules B du système immunitaire afin qu'elles produisent des anticorps largement neutralisants contre le VIH. Théoriquement, une telle approche pourrait contrôler ou éliminer l’infection sans qu’il soit nécessaire de recourir à un traitement antirétroviral continu.

Les moyens permanents de contrôler ou d’éliminer l’infection par le VIH restent difficiles à atteindre et leur développement constitue un objectif majeur dans ce domaine. L’idée de modifier les lymphocytes B – qui produisent naturellement des anticorps – pour s’assurer qu’ils produisent des anticorps spécifiques généralement efficaces pour lutter contre le VIH est une stratégie passionnante. Nous avons réuni une grande équipe possédant une expertise dans le domaine du VIH, de la thérapie génique et des modèles animaux d’infection pour travailler à la réalisation de cet objectif.

David T. Curiel, MD, PhD, professeur émérite de radio-oncologie

Les co-chercheurs principaux de Curiel sont Michael R. Farzan, PhD, de la Harvard Medical School et du Boston Children's Hospital, et Mauricio de Aguiar Martins, PhD, de l'Université de Floride.

Au cours des décennies qui ont suivi l’apparition du VIH, les chercheurs ont découvert qu’environ 1 % des personnes infectées par le virus sont capables de produire des superanticorps contre le virus. Ces individus – appelés neutralisateurs d’élite – peuvent produire des anticorps contre plusieurs souches du VIH.

« Certaines personnes possèdent naturellement des anticorps qui peuvent se lier à des souches très différentes du VIH et les détruire ou les désactiver, et nous avons maintenant la capacité de produire ce type d’anticorps en laboratoire », a déclaré Paul Boucher, étudiant diplômé du laboratoire de Curiel. "Mais simplement donner ces superanticorps à d'autres patients n'est pas une solution idéale car ces protéines ne resteraient que temporairement dans le corps. Au lieu de cela, notre approche consiste à modifier génétiquement les cellules responsables de la production d'anticorps - les cellules B du système immunitaire - afin qu'elles puissent toujours le faire." Produisez des superanticorps contre le VIH chaque fois que nécessaire.

De telles cellules B modifiées pourraient théoriquement créer un état de vaccination permanente contre le virus. Même si une telle thérapie génique n'élimine pas complètement le VIH de l'organisme, cette stratégie pourrait permettre de contrôler la quantité de virus dans l'organisme, en la maintenant à des niveaux minimes et en produisant un remède fonctionnel, selon les chercheurs.

La stratégie consiste à modifier un type différent de virus appelé adénovirus. Lorsqu’ils sont utilisés en thérapie génique, ces virus sont génétiquement désactivés afin qu’ils ne puissent pas provoquer de maladies. Les chercheurs pourraient alors manipuler l’adénovirus afin qu’il porte le gène responsable de la production d’anticorps largement neutralisants contre le VIH. Dans le même vecteur viral, ils pourraient également contenir des gènes responsables de la production des protéines d’édition du gène CRISPR/Cas9. De cette manière, le véhicule d’administration de la thérapie génique délivrerait dans l’organisme à la fois le gène de l’anticorps inséré dans le génome des cellules B et les gènes nécessaires à la construction des outils moléculaires nécessaires à cette édition.

En utilisant une stratégie de ciblage en trois parties, les chercheurs concevraient l’adénovirus pour qu’il transmette sa charge génétique uniquement aux cellules B et évite d’autres types de cellules. Ils ont développé des moyens de modifier le virus pour cibler directement une protéine exprimée à la surface des cellules B plutôt que d’autres types de cellules. Les chercheurs peuvent limiter davantage le ciblage en utilisant des méthodes génétiques pour garantir que les protéines CRISPR/Cas9 ne peuvent être produites que lorsque leurs gènes sont introduits dans les cellules B. Enfin, ils ont développé des stratégies pour modifier l’adénovirus afin de stopper sa tendance naturelle à s’accumuler dans le foie.

Cette stratégie de modification des cellules B est différente d'une autre approche de thérapie génique adénovirale pour le traitement du VIH qui fait actuellement l'objet d'essais cliniques dirigés par la chercheuse principale Rachel M. Presti, MD, PhD, professeur de médecine à la Division des maladies infectieuses de la faculté de médecine de l'Université de Washington. Le VIH est difficile à éliminer de l'organisme car le virus intègre son génome dans l'ADN des cellules T de la personne infectée. La stratégie, actuellement en cours d'essais cliniques, se concentre sur le ciblage précis des protéines d'édition génique CRISPR/Cas9 afin d'éliminer le virus du génome de toutes les cellules T infectées chez un patient. Cette stratégie sera testée pour la première fois chez l'homme dans le cadre d'un essai clinique de phase 1 afin de déterminer sa sécurité et son efficacité préliminaire à différentes doses.

Curiel a déclaré que les cellules B modifiées sont mûres pour développer de nouvelles thérapies pour traiter diverses maladies. En novembre, une thérapie par cellules B génétiquement modifiées a été administrée pour la première fois à un patient au centre médical de l’Université du Minnesota. Dans ce cas, la thérapie a été conçue pour traiter la mucopolysaccharidose de type 1, une maladie potentiellement mortelle dans laquelle le corps ne dispose pas d'une enzyme nécessaire pour décomposer les grosses molécules de sucre dans les cellules.

"La thérapie génique avec des cellules B modifiées est un nouveau domaine de recherche passionnant", a déclaré Curiel. « Nous sommes impatients de combiner notre expertise en matière de thérapie génique à adénovirus, d’infection par le VIH et de modèles de maladies précliniques pour réaliser notre plan visant à développer une thérapie anti-VIH qui, nous l’espérons, pourra permettre un contrôle à long terme de l’infection. »

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