Istraživači su dobili potporu NIH-a za pomoć u razvoju genske terapije za HIV

Istraživači su dobili potporu NIH-a za pomoć u razvoju genske terapije za HIV

Istraživači s Medicinskog fakulteta Sveučilišta Washington u St. Louisu dobili su potporu od 6,2 milijuna dolara od Nacionalnog instituta za zdravlje (NIH) za razvoj genske terapije koja bi promijenila B stanice imunološkog sustava kako bi ih stimulirala da proizvode široko neutralizirajuća antitijela protiv HIV-a. Teoretski, takav bi pristup mogao kontrolirati ili eliminirati infekciju bez potrebe za kontinuiranom antiretrovirusnom terapijom. Prikazan je manipulirani adenovirus, koji bi trebao uvesti gene HIV superantitijela u B stanice.

HIV infekcije mogu se kontrolirati lijekovima, ali se ova terapija mora nastaviti tijekom cijelog života jer ne postoji strategija za uklanjanje virusa iz tijela ili kontrolu infekcije bez kontinuiranog liječenja.

S ciljem razvoja takve strategije, istraživači s Medicinskog fakulteta Sveučilišta Washington u St. Louisu primili su 6,2 milijuna dolara potpore od Nacionalnog instituta za zdravlje (NIH) za razvoj genske terapije koja bi pokrenula B stanice imunološkog sustava tako da proizvode široko neutralizirajuća antitijela protiv HIV-a. Teoretski, takav bi pristup mogao kontrolirati ili eliminirati infekciju bez potrebe za kontinuiranom antiretrovirusnom terapijom.

Trajni načini kontrole ili eliminacije HIV infekcije i dalje su nedostižni, a njihov razvoj je glavni cilj ovog područja. Ideja modificiranja B stanica – koje prirodno proizvode antitijela – kako bi se osiguralo da proizvode specifična antitijela koja su općenito učinkovita u borbi protiv HIV-a je uzbudljiva strategija. Okupili smo sjajan tim sa stručnim znanjem o HIV-u, genskoj terapiji i životinjskim modelima infekcije kako bismo radili prema ovom cilju.”

David T. Curiel, MD, PhD, ugledni profesor radijacijske onkologije

Curielovi suglavni istraživači su dr. Michael R. Farzan s Medicinskog fakulteta Harvard i Dječje bolnice u Bostonu i dr. Mauricio de Aguiar Martins sa Sveučilišta Florida.

Tijekom desetljeća otkako se HIV pojavio, istraživači su otkrili da je oko 1% ljudi zaraženih virusom sposobno proizvesti takozvana superantitijela protiv virusa. Takvi pojedinci – takozvani elitni neutralizatori – mogu proizvesti antitijela protiv više sojeva HIV-a.

"Neki ljudi prirodno imaju antitijela koja se mogu vezati i uništiti ili deaktivirati vrlo različite sojeve HIV-a, a mi sada imamo mogućnost proizvesti te vrste antitijela u laboratoriju", rekao je Paul Boucher, diplomirani student u Curielovom laboratoriju. "Ali jednostavno davanje ovih superantitijela drugim pacijentima nije idealno rješenje jer bi ti proteini samo privremeno ostali u tijelu. Umjesto toga, naš je pristup genetski modificirati stanice odgovorne za proizvodnju antitijela - B stanice imunološkog sustava - kako bi one to uvijek mogle učiniti." Proizvodite superantitijela protiv HIV-a kad god je to potrebno.”

Tako stvorene B stanice bi teoretski mogle stvoriti stanje trajnog cijepljenja protiv virusa. Čak i ako takva genska terapija ne ukloni u potpunosti HIV iz tijela, strategija bi mogla omogućiti kontrolu količine virusa u tijelu, održavajući je na minimalnim razinama i proizvodeći funkcionalni lijek, prema istraživačima.

Strategija je modificirati drugu vrstu virusa koja se zove adenovirus. Kada se koriste u genskoj terapiji, takvi virusi su genetski deaktivirani tako da ne mogu izazvati bolest. Istraživači su tada mogli manipulirati adenovirusom tako da nosi gen odgovoran za proizvodnju široko neutralizirajućih antitijela protiv HIV-a. U istom virusnom vektoru mogli bi sadržavati i gene odgovorne za proizvodnju proteina za uređivanje gena CRISPR/Cas9. Na ovaj način, prijenosno sredstvo za gensku terapiju dostavilo bi u tijelo i gen za antitijela koji je umetnut u genom B stanica i gene za izgradnju molekularnih alata za izvođenje ovog uređivanja.

Koristeći trodijelnu strategiju ciljanja, istraživači bi dizajnirali adenovirus tako da isporučuje svoj genetski teret samo B stanicama i izbjegava druge vrste stanica. Razvili su načine za modificiranje virusa tako da izravno cilja na protein izražen na površini B stanica, a ne na druge vrste stanica. Istraživači mogu dodatno ograničiti ciljanje korištenjem genetskih metoda kako bi osigurali da se proteini CRISPR/Cas9 mogu napraviti samo kada se njihovi geni uvedu u B stanice. Konačno, razvili su strategije za modificiranje adenovirusa kako bi zaustavili njegovu prirodnu tendenciju nakupljanja u jetri.

Ova strategija za modificiranje B stanica razlikuje se od drugog pristupa adenovirusnoj genskoj terapiji liječenju HIV-a koji je trenutno u kliničkim ispitivanjima pod vodstvom glavne istraživačice Rachel M. Presti, MD, PhD, profesorice medicine na Odjelu za zarazne bolesti na Medicinskom fakultetu Sveučilišta Washington. HIV je teško ukloniti iz tijela jer virus integrira svoj genom u DNK T stanica zaražene osobe. Strategija, trenutno u kliničkim ispitivanjima, usredotočena je na precizno ciljanje proteina za uređivanje gena CRISPR/Cas9 kako bi se uklonio virus iz genoma svih zaraženih T stanica u pacijenta. Ova strategija će se po prvi put testirati na ljudima u fazi 1 kliničkog ispitivanja kako bi se utvrdila njezina sigurnost i preliminarna učinkovitost pri različitim dozama.

Curiel je rekao da su modificirane B stanice zrele za razvoj novih terapija za liječenje raznih bolesti. U studenom je u Medicinskom centru Sveučilišta u Minnesoti pacijentu prvi put primijenjena genetski modificirana terapija B-stanicama. U ovom slučaju, terapija je osmišljena za liječenje mukopolisaharidoze tipa 1, po život opasne bolesti u kojoj tijelu nedostaje enzim potreban za razgradnju velikih molekula šećera u stanicama.

"Genska terapija modificiranim B stanicama je uzbudljivo novo područje istraživanja", rekao je Curiel. "Radujemo se kombiniranju naše stručnosti u genskoj terapiji adenovirusa, HIV infekciji i pretkliničkim modelima bolesti kako bismo ostvarili naš plan za razvoj HIV terapije za koju se nadamo da može osigurati dugoročnu kontrolu infekcije."

Izvori: