A kutatók NIH-támogatást kapnak a HIV génterápia kidolgozásához

A kutatók NIH-támogatást kapnak a HIV génterápia kidolgozásához

A St. Louis-i Washington Egyetem Orvostudományi Karának kutatói 6,2 millió dolláros támogatást kaptak a National Institutes of Health-től (NIH), hogy olyan génterápiát dolgozzanak ki, amely megváltoztatná az immunrendszer B-sejtjeit, és serkentené őket a HIV elleni széles körben semlegesítő antitestek termelésére. Elméletileg egy ilyen megközelítés képes lenne a fertőzés ellenőrzésére vagy megszüntetésére folyamatos antiretrovirális terápia nélkül. Az ábrán látható a manipulált adenovírus, amely a HIV szuperantitest géneket hivatott bevinni a B-sejtekbe.

A HIV-fertőzések leküzdhetők gyógyszeres kezeléssel, de ezt a terápiát egész életen át folytatni kell, mivel nincs stratégia a vírus szervezetből való eltávolítására vagy a fertőzés leküzdésére folyamatos kezelés nélkül.

Egy ilyen stratégia kidolgozása érdekében a St. Louis-i Washington Egyetem Orvostudományi Karának kutatói 6,2 millió dolláros támogatást kaptak a National Institutes of Health-től (NIH), hogy olyan génterápiát dolgozzanak ki, amely ugrásszerűen beindítja az immunrendszer B-sejtjeit, hogy azok széles körben semlegesítő antitesteket termeljenek a HIV ellen. Elméletileg egy ilyen megközelítés képes lenne a fertőzés ellenőrzésére vagy megszüntetésére folyamatos antiretrovirális terápia nélkül.

A HIV-fertőzés leküzdésének vagy megszüntetésének tartós módjai továbbra is megfoghatatlanok, és ezek fejlesztése a terület egyik fő célja. Izgalmas stratégia a B-sejtek – amelyek természetesen antitesteket termelnek – módosításának ötlete annak biztosítására, hogy specifikus antitesteket termeljenek, amelyek általában hatékonyak a HIV elleni küzdelemben. Nagyszerű csapatot állítottunk össze a HIV, a génterápia és a fertőzés állatmodelljeinek szakértelemmel, hogy e cél érdekében dolgozzunk.”

David T. Curiel, MD, PhD, a sugáronkológia kiváló professzora

Curiel kutatótársa Michael R. Farzan, PhD, a Harvard Medical School és a Boston Children's Hospital, valamint Mauricio de Aguiar Martins, PhD, a Floridai Egyetem munkatársa.

A HIV megjelenése óta eltelt évtizedek során a kutatók azt találták, hogy a vírussal fertőzött emberek körülbelül 1%-a képes úgynevezett szuperantitesteket termelni a vírus ellen. Az ilyen egyének – úgynevezett elit semlegesítők – több HIV-törzs ellen is képesek antitesteket termelni.

"Néhány emberben természetesen vannak olyan antitestek, amelyek képesek kötődni a HIV nagyon különböző törzseihez, elpusztítani vagy deaktiválni, és most már képesek vagyunk ilyen típusú antitesteket laboratóriumban előállítani" - mondta Paul Boucher, Curiel laboratóriumának végzős hallgatója. "De egyszerűen más betegeknek adni ezeket a szuperantitesteket nem ideális megoldás, mert ezek a fehérjék csak átmenetileg maradnának a szervezetben. Ehelyett az a megközelítésünk, hogy genetikailag módosítjuk az antitestek termeléséért felelős sejteket - az immunrendszer B-sejtjeit -, hogy ezt mindig meg tudják tenni." Ha szükséges, állítson elő szuperantitesteket a HIV ellen."

Az ilyen módosított B-sejtek elméletileg létrehozhatják a vírus elleni állandó vakcinázás állapotát. A kutatók szerint még ha az ilyen génterápia nem is távolítja el teljesen a HIV-t a szervezetből, a stratégia lehetővé teheti a vírus mennyiségének szabályozását a szervezetben, minimális szinten tartva azt, és funkcionális gyógymódot eredményezhet.

A stratégia egy másik típusú vírus, úgynevezett adenovírus módosítása. Ha génterápiában alkalmazzák, az ilyen vírusokat genetikailag deaktiválják, így nem okozhatnak betegséget. A kutatók ezután manipulálhatják az adenovírust, hogy az hordozza azt a gént, amely a HIV elleni, széles körben semlegesítő antitestek előállításáért felelős. Ugyanabban a vírusvektorban olyan géneket is tartalmazhatnak, amelyek felelősek a CRISPR/Cas9 génszerkesztő fehérjék előállításáért. Ily módon a génterápiás szállítóeszköz a B-sejt genomjába beépített antitestgént és a szerkesztés végrehajtásához szükséges molekuláris eszközöket felépítő géneket is a szervezetbe juttatná.

A kutatók három részből álló célzási stratégiát alkalmazva úgy tervezték meg az adenovírust, hogy csak a B-sejtekhez juttassa el genetikai hasznosságát, és elkerülje a többi sejttípust. Módszereket fejlesztettek ki a vírus módosítására, hogy más sejttípusok helyett közvetlenül a B-sejtek felszínén expresszálódó fehérjét célozzák meg. A kutatók tovább korlátozhatják a célzást genetikai módszerekkel annak biztosítására, hogy a CRISPR/Cas9 fehérjék csak akkor keletkezzenek, ha génjeik B-sejtekbe kerülnek. Végül stratégiákat dolgoztak ki az adenovírus módosítására, hogy megállítsák természetes hajlamát a májban való felhalmozódásra.

Ez a B-sejtek módosítására irányuló stratégia különbözik a HIV-kezelés egy másik adenovírus-génterápiás megközelítésétől, amely jelenleg klinikai vizsgálatok alatt áll, amelyet Rachel M. Presti, MD, PhD, a vezető kutató, a Washingtoni Egyetem Orvostudományi Karának fertőző betegségek osztályának orvosprofesszora vezetett. A HIV-t nehéz eltávolítani a szervezetből, mert a vírus integrálja genomját a fertőzött személy T-sejtjeinek DNS-ébe. A jelenleg klinikai vizsgálatok alatt álló stratégia a CRISPR/Cas9 génszerkesztő fehérjék pontos megcélzására összpontosít, hogy eltávolítsák a vírust a beteg összes fertőzött T-sejtjének genomjából. Ezt a stratégiát először embereken tesztelik egy fázis 1 klinikai vizsgálat során, hogy meghatározzák biztonságosságát és előzetes hatékonyságát különböző dózisokban.

Curiel elmondta, hogy a módosított B-sejtek érettek új terápiák kifejlesztésére különféle betegségek kezelésére. Novemberben először alkalmaztak genetikailag módosított B-sejtes terápiát egy páciensnek a Minnesota Egyetem Egészségügyi Központjában. Ebben az esetben a terápiát az 1-es típusú mukopoliszacharidózis, egy életveszélyes betegség kezelésére tervezték, amelyben a szervezetből hiányzik a sejtekben lévő nagy cukormolekulák lebontásához szükséges enzim.

"A módosított B-sejtekkel végzett génterápia a kutatás izgalmas új területe" - mondta Curiel. "Várjuk az adenovírus-génterápia, a HIV-fertőzés és a preklinikai betegségmodellek terén szerzett szaktudásunk egyesítését annak érdekében, hogy megvalósíthassuk egy olyan HIV-terápia kifejlesztésére vonatkozó tervünket, amely reményeink szerint hosszú távú ellenőrzést biztosít a fertőzés ellen."

Források: