I ricercatori ricevono una sovvenzione dal NIH per aiutare a sviluppare la terapia genica per l’HIV

I ricercatori ricevono una sovvenzione dal NIH per aiutare a sviluppare la terapia genica per l’HIV

I ricercatori della Washington University School of Medicine di St. Louis hanno ricevuto una sovvenzione di 6,2 milioni di dollari dal National Institutes of Health (NIH) per sviluppare una terapia genica che altererebbe le cellule B del sistema immunitario per stimolarle a produrre anticorpi ampiamente neutralizzanti contro l'HIV. Teoricamente, un tale approccio potrebbe controllare o eliminare l’infezione senza la necessità di una terapia antiretrovirale continua. Viene mostrato l'adenovirus manipolato, che dovrebbe introdurre i geni dei superanticorpi dell'HIV nelle cellule B.

Le infezioni da HIV possono essere controllate con i farmaci, ma questa terapia deve essere continuata per tutta la vita poiché non esiste una strategia per eliminare il virus dall’organismo o controllare l’infezione senza un trattamento continuo.

Con l’obiettivo di sviluppare una tale strategia, i ricercatori della Washington University School of Medicine di St. Louis hanno ricevuto una sovvenzione di 6,2 milioni di dollari dal National Institutes of Health (NIH) per sviluppare una terapia genica che farebbe ripartire le cellule B del sistema immunitario in modo che producano anticorpi ampiamente neutralizzanti contro l’HIV. Teoricamente, un tale approccio potrebbe controllare o eliminare l’infezione senza la necessità di una terapia antiretrovirale continua.

Metodi permanenti per controllare o eliminare l’infezione da HIV rimangono sfuggenti e il loro sviluppo è uno degli obiettivi principali del settore. L’idea di modificare le cellule B – che producono naturalmente anticorpi – per garantire che producano anticorpi specifici generalmente efficaci nella lotta contro l’HIV è una strategia entusiasmante. Abbiamo messo insieme un grande team con esperienza nell’HIV, nella terapia genica e nei modelli animali di infezione per lavorare verso questo obiettivo”.

David T. Curiel, MD, PhD, professore emerito di radioterapia oncologica

I co-investigatori principali di Curiel sono Michael R. Farzan, PhD, della Harvard Medical School e del Boston Children's Hospital, e Mauricio de Aguiar Martins, PhD, dell'Università della Florida.

Nel corso dei decenni trascorsi dalla comparsa dell’HIV, i ricercatori hanno scoperto che circa l’1% delle persone infettate dal virus sono in grado di produrre i cosiddetti superanticorpi contro il virus. Tali individui – i cosiddetti neutralizzatori d’élite – possono produrre anticorpi contro molteplici ceppi di HIV.

"Alcune persone hanno naturalmente anticorpi che possono legarsi, distruggere o disattivare ceppi molto diversi di HIV, e ora abbiamo la capacità di produrre questi tipi di anticorpi in laboratorio", ha affermato Paul Boucher, uno studente laureato nel laboratorio di Curiel. "Ma dare semplicemente ad altri pazienti questi superanticorpi non è una soluzione ideale perché queste proteine ​​rimarrebbero nel corpo solo temporaneamente. Invece, il nostro approccio è quello di modificare geneticamente le cellule responsabili della produzione di anticorpi - le cellule B del sistema immunitario - in modo che possano sempre farlo." Produrre superanticorpi contro l’HIV ogni volta che è necessario”.

Tali cellule B ingegnerizzate potrebbero teoricamente creare uno stato di vaccinazione permanente contro il virus. Anche se tale terapia genica non elimina completamente l'HIV dal corpo, la strategia potrebbe consentire di controllare la quantità di virus nel corpo, mantenendolo a livelli minimi e producendo una cura funzionale, secondo i ricercatori.

La strategia è quella di modificare un diverso tipo di virus chiamato adenovirus. Quando utilizzati nella terapia genica, tali virus vengono geneticamente disattivati ​​in modo che non possano causare malattie. I ricercatori potrebbero quindi manipolare l'adenovirus in modo che porti il ​​gene responsabile della produzione di anticorpi ampiamente neutralizzanti contro l'HIV. Nello stesso vettore virale, potrebbero contenere anche geni responsabili della produzione delle proteine ​​di editing genetico CRISPR/Cas9. In questo modo, il veicolo di somministrazione della terapia genica fornirebbe nel corpo sia il gene dell’anticorpo inserito nel genoma delle cellule B, sia i geni per costruire gli strumenti molecolari per effettuare questo editing.

Utilizzando una strategia di targeting in tre parti, i ricercatori progetterebbero l’adenovirus in modo che fornisca il suo carico genetico solo alle cellule B ed eviti altri tipi di cellule. Hanno sviluppato modi per modificare il virus in modo che colpisca direttamente una proteina espressa sulla superficie delle cellule B piuttosto che altri tipi di cellule. I ricercatori possono limitare ulteriormente il targeting utilizzando metodi genetici per garantire che le proteine ​​CRISPR/Cas9 possano essere prodotte solo quando i loro geni vengono introdotti nelle cellule B. Infine, hanno sviluppato strategie per modificare l'adenovirus per arrestare la sua naturale tendenza ad accumularsi nel fegato.

Questa strategia per modificare le cellule B è diversa da un altro approccio di terapia genica adenovirale al trattamento dell’HIV attualmente in studi clinici guidati dalla ricercatrice principale Rachel M. Presti, MD, PhD, professoressa di medicina nella Divisione di malattie infettive presso la Washington University School of Medicine. L'HIV è difficile da eliminare dal corpo perché il virus integra il suo genoma nel DNA delle cellule T della persona infetta. La strategia, attualmente in fase di sperimentazione clinica, si concentra sul targeting preciso delle proteine ​​di editing genetico CRISPR/Cas9 per rimuovere il virus dai genomi di tutte le cellule T infette in un paziente. Questa strategia sarà testata per la prima volta sugli esseri umani in uno studio clinico di Fase 1 per determinarne la sicurezza e l’efficacia preliminare a vari dosaggi.

Curiel ha affermato che le cellule B ingegnerizzate sono mature per lo sviluppo di nuove terapie per il trattamento di una varietà di malattie. A novembre, una terapia con cellule B geneticamente modificate è stata somministrata per la prima volta a un paziente presso il Medical Center dell’Università del Minnesota. In questo caso, la terapia è stata progettata per trattare la mucopolisaccaridosi di tipo 1, una malattia mortale in cui al corpo manca un enzima necessario per scomporre le grandi molecole di zucchero nelle cellule.

“La terapia genica con cellule B ingegnerizzate è una nuova entusiasmante area di ricerca”, ha affermato Curiel. “Siamo ansiosi di unire la nostra esperienza nella terapia genica dell’adenovirus, nell’infezione da HIV e nei modelli di malattia preclinica per realizzare il nostro piano di sviluppare una terapia per l’HIV che speriamo possa fornire un controllo a lungo termine dell’infezione”.

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