Mokslininkai gauna NIH stipendiją, kad padėtų plėtoti ŽIV genų terapiją

Mokslininkai gauna NIH stipendiją, kad padėtų plėtoti ŽIV genų terapiją

Vašingtono universiteto medicinos mokyklos Sent Luise mokslininkai gavo 6,2 mln. USD dotaciją iš Nacionalinio sveikatos instituto (NIH), kad sukurtų genų terapiją, kuri pakeistų imuninės sistemos B ląsteles ir paskatintų jas gaminti plačiai neutralizuojančius antikūnus prieš ŽIV. Teoriškai toks metodas galėtų kontroliuoti arba pašalinti infekciją be nuolatinio antiretrovirusinio gydymo. Parodytas manipuliuojamas adenovirusas, kuris turėtų įvesti ŽIV superantikūnų genus į B ląsteles.

ŽIV infekcija gali būti kontroliuojama vaistais, tačiau šis gydymas turi būti tęsiamas visą gyvenimą, nes nėra strategijos pašalinti virusą iš organizmo arba kontroliuoti infekciją be nuolatinio gydymo.

Siekdami sukurti tokią strategiją, Vašingtono universiteto medicinos mokyklos Sent Luise mokslininkai gavo 6,2 mln. USD dotaciją iš Nacionalinio sveikatos instituto (NIH), kad sukurtų genų terapiją, kuri paskatintų imuninės sistemos B ląsteles, kad jos gamintų plačiai neutralizuojančius antikūnus prieš ŽIV. Teoriškai toks metodas galėtų kontroliuoti arba pašalinti infekciją be nuolatinio antiretrovirusinio gydymo.

Nuolatiniai būdai kontroliuoti arba pašalinti ŽIV infekciją išlieka sunkiai prieinami, o jų plėtra yra pagrindinis šios srities tikslas. Idėja modifikuoti B ląsteles, kurios natūraliai gamina antikūnus, siekiant užtikrinti, kad jos gamintų specifinius antikūnus, kurie paprastai yra veiksmingi kovojant su ŽIV, yra įdomi strategija. Siekdami šio tikslo, subūrėme puikią komandą, turinčią žinių ŽIV, genų terapijos ir gyvūnų infekcijos modelių srityse.

David T. Curiel, medicinos mokslų daktaras, gerbiamas radiacinės onkologijos profesorius

Curiel pagrindiniai tyrėjai yra Michaelas R. Farzanas, PhD, Harvardo medicinos mokyklos ir Bostono vaikų ligoninės, ir Mauricio de Aguiar Martins, PhD iš Floridos universiteto.

Per dešimtmečius nuo ŽIV atsiradimo mokslininkai nustatė, kad apie 1% žmonių, užsikrėtusių virusu, gali gaminti vadinamuosius superantikūnus prieš virusą. Tokie asmenys – vadinamieji elitiniai neutralizatoriai – gali gaminti antikūnus prieš kelias ŽIV padermes.

„Kai kurie žmonės natūraliai turi antikūnų, kurie gali prisijungti prie labai skirtingų ŽIV padermių ir sunaikinti arba deaktyvuoti, o dabar galime gaminti šių tipų antikūnus laboratorijoje“, – sakė Curiel laboratorijos magistrantas Paulas Boucheris. "Tačiau tiesiog duoti kitiems pacientams šių superantikūnų nėra idealus sprendimas, nes šie baltymai organizme liktų tik laikinai. Vietoj to, mūsų požiūris yra genetiškai modifikuoti ląsteles, atsakingas už antikūnų gamybą - imuninės sistemos B ląsteles - kad jie visada galėtų tai padaryti." Gaminkite superantikūnus prieš ŽIV, kai tik reikia.

Tokios modifikuotos B ląstelės teoriškai galėtų sukurti nuolatinės vakcinacijos nuo viruso būseną. Pasak mokslininkų, net jei tokia genų terapija visiškai nepašalina ŽIV iš organizmo, strategija gali leisti kontroliuoti viruso kiekį organizme, išlaikyti jį minimaliame lygyje ir sukurti funkcionalų gydymą.

Strategija yra modifikuoti kitokio tipo virusą, vadinamą adenovirusu. Kai naudojami genų terapijoje, tokie virusai yra genetiškai deaktyvuojami, kad negalėtų sukelti ligų. Tada mokslininkai galėtų manipuliuoti adenovirusu, kad jis perneštų geną, atsakingą už plačiai neutralizuojančių antikūnų prieš ŽIV gamybą. Tame pačiame virusiniame vektoriuje jie taip pat gali turėti genų, atsakingų už CRISPR / Cas9 genų redagavimo baltymų gamybą. Tokiu būdu genų terapijos pristatymo priemonė į organizmą patektų ir antikūno geną, įterptą į B ląstelių genomą, ir genus, kad būtų sukurtos molekulinės priemonės šiam redagavimui atlikti.

Naudodami trijų dalių taikymo strategiją, mokslininkai sukurs adenovirusą taip, kad jo genetinė apkrova būtų tiekiama tik B ląstelėms ir išvengtų kitų ląstelių tipų. Jie sukūrė būdus, kaip modifikuoti virusą, kad būtų tiesiogiai nukreiptas į baltymą, išreikštą B ląstelių paviršiuje, o ne į kitus ląstelių tipus. Mokslininkai gali dar labiau apriboti taikymą naudodami genetinius metodus, kad užtikrintų, jog CRISPR / Cas9 baltymai gali būti pagaminti tik tada, kai jų genai yra įvedami į B ląsteles. Galiausiai jie sukūrė strategijas, kaip modifikuoti adenovirusą, kad sustabdytų jo natūralų polinkį kauptis kepenyse.

Ši B ląstelių modifikavimo strategija skiriasi nuo kito adenovirusinio geno terapijos požiūrio į ŽIV gydymą, kuris šiuo metu yra klinikiniuose tyrimuose, vadovaujamas vyriausiosios tyrėjos Rachel M. Presti, MD, PhD, Vašingtono universiteto medicinos mokyklos Infekcinių ligų skyriaus medicinos profesorės. ŽIV sunku pašalinti iš organizmo, nes virusas integruoja savo genomą į užsikrėtusio žmogaus T ląstelių DNR. Šiuo metu klinikiniuose tyrimuose atliekama strategija skirta tiksliai nukreipti į CRISPR / Cas9 geną redaguojančius baltymus, kad virusas būtų pašalintas iš visų paciento užkrėstų T ląstelių genomų. Ši strategija pirmą kartą bus išbandyta su žmonėmis atliekant 1 fazės klinikinį tyrimą, siekiant nustatyti jos saugumą ir preliminarų veiksmingumą vartojant įvairias dozes.

Curiel sakė, kad sukurtos B ląstelės yra subrendusios naujoms terapijoms įvairioms ligoms gydyti. Lapkričio mėnesį Minesotos universiteto medicinos centre pacientui pirmą kartą buvo atlikta genetiškai modifikuotų B ląstelių terapija. Šiuo atveju terapija buvo skirta 1 tipo mukopolisacharidozei gydyti – gyvybei pavojingai ligai, kai organizme trūksta fermento, reikalingo didelėms ląstelių cukraus molekulėms suskaidyti.

"Genų terapija su inžinerinėmis B ląstelėmis yra įdomi nauja tyrimų sritis", - sakė Curiel. „Tikimės, kad galėsime sujungti savo žinias adenoviruso genų terapijos, ŽIV infekcijos ir ikiklinikinių ligų modelių srityse, kad įgyvendintume planą sukurti ŽIV terapiją, kuri, tikimės, gali užtikrinti ilgalaikę infekcijos kontrolę.

Šaltiniai: