Pētnieki saņem NIH stipendiju, lai palīdzētu izstrādāt HIV gēnu terapiju

Pētnieki saņem NIH stipendiju, lai palīdzētu izstrādāt HIV gēnu terapiju

Pētnieki Vašingtonas Universitātes Medicīnas skolā Sentluisā ir saņēmuši 6,2 miljonu dolāru dotāciju no Nacionālajiem veselības institūtiem (NIH), lai izstrādātu gēnu terapiju, kas mainītu imūnsistēmas B šūnas, lai stimulētu tās ražot plaši neitralizējošas antivielas pret HIV. Teorētiski šāda pieeja varētu kontrolēt vai likvidēt infekciju bez pastāvīgas pretretrovīrusu terapijas. Parādīts manipulētais adenovīruss, kam ir paredzēts B šūnās ievadīt HIV superantivielu gēnus.

HIV infekcijas var kontrolēt ar medikamentiem, taču šī terapija ir jāturpina visu mūžu, jo nav stratēģijas vīrusa izvadīšanai no organisma vai infekcijas kontrolei bez ilgstošas ​​ārstēšanas.

Lai izstrādātu šādu stratēģiju, Vašingtonas Universitātes Medicīnas skolas pētnieki Sentluisā ir saņēmuši 6,2 miljonu ASV dolāru dotāciju no Nacionālajiem veselības institūtiem (NIH), lai izstrādātu gēnu terapiju, kas iedarbinātu imūnsistēmas B šūnas, lai tās ražotu plaši neitralizējošas antivielas pret HIV. Teorētiski šāda pieeja varētu kontrolēt vai likvidēt infekciju bez pastāvīgas pretretrovīrusu terapijas.

Pastāvīgi HIV infekcijas kontroles vai likvidēšanas veidi joprojām ir nenotverami, un to attīstība ir galvenais šīs jomas mērķis. Ideja modificēt B šūnas, kas dabiski ražo antivielas, lai nodrošinātu, ka tās ražo specifiskas antivielas, kas parasti ir efektīvas cīņā pret HIV, ir aizraujoša stratēģija. Lai sasniegtu šo mērķi, mēs esam izveidojuši lielisku komandu ar pieredzi HIV, gēnu terapijā un dzīvnieku infekcijas modeļos.

David T. Curiel, MD, PhD, izcilais radiācijas onkoloģijas profesors

Kuriela galvenie izmeklētāji ir Maikls R. Farzāns (Michael R. Farzan), PhD no Hārvardas Medicīnas skolas un Bostonas Bērnu slimnīcas, un Mauricio de Aguiar Martins, PhD no Floridas Universitātes.

Vairāku gadu desmitu laikā kopš HIV parādīšanās pētnieki ir atklājuši, ka aptuveni 1% cilvēku, kas inficēti ar vīrusu, spēj ražot tā sauktās superantivielas pret vīrusu. Šādi indivīdi – tā sauktie elitārie neitralizatori – var ražot antivielas pret vairākiem HIV celmiem.

"Dažiem cilvēkiem dabiski ir antivielas, kas var saistīties ar ļoti dažādiem HIV celmiem un iznīcināt vai deaktivizēt tos, un tagad mums ir iespēja ražot šāda veida antivielas laboratorijā," sacīja Pols Bušers, Kuriela laboratorijas absolvents. "Bet vienkārši dot citiem pacientiem šīs superantivielas nav ideāls risinājums, jo šie proteīni organismā paliktu tikai īslaicīgi. Tā vietā mūsu pieeja ir ģenētiski modificēt šūnas, kas ir atbildīgas par antivielu ražošanu - imūnsistēmas B šūnas -, lai viņi vienmēr varētu to darīt." Ja nepieciešams, ražojiet superantivielas pret HIV.

Šādas inženierijas B šūnas teorētiski varētu radīt pastāvīgas vakcinācijas stāvokli pret vīrusu. Pat ja šāda gēnu terapija pilnībā neizņem HIV no organisma, stratēģija varētu ļaut kontrolēt vīrusa daudzumu organismā, saglabājot to minimālā līmenī un radot funkcionālu ārstēšanu, norāda pētnieki.

Stratēģija ir modificēt cita veida vīrusu, ko sauc par adenovīrusu. Izmantojot gēnu terapijā, šādi vīrusi tiek ģenētiski dezaktivēti, lai tie nevarētu izraisīt slimības. Pēc tam pētnieki varētu manipulēt ar adenovīrusu, lai tas pārnēsā gēnu, kas ir atbildīgs par plaši neitralizējošu antivielu veidošanos pret HIV. Tajā pašā vīrusu vektorā tie varētu saturēt arī gēnus, kas ir atbildīgi par CRISPR / Cas9 gēnu rediģēšanas proteīnu ražošanu. Tādā veidā gēnu terapijas ievadīšanas līdzeklis organismā nogādātu gan antivielu gēnu, kas ievietots B šūnu genomā, gan gēnus, lai izveidotu molekulāros rīkus šīs rediģēšanas veikšanai.

Izmantojot trīsdaļīgu mērķauditorijas atlases stratēģiju, pētnieki izstrādās adenovīrusu, lai tā ģenētisko slodzi piegādātu tikai B šūnām un izvairītos no citiem šūnu veidiem. Viņi ir izstrādājuši veidus, kā modificēt vīrusu, lai tieši mērķētu uz proteīnu, kas ekspresēts uz B šūnu virsmas, nevis citiem šūnu veidiem. Pētnieki var vēl vairāk ierobežot mērķauditorijas atlasi, izmantojot ģenētiskas metodes, lai nodrošinātu, ka CRISPR / Cas9 proteīnus var izgatavot tikai tad, kad to gēni tiek ievadīti B šūnās. Visbeidzot, viņi izstrādāja stratēģijas, lai modificētu adenovīrusu, lai apturētu tā dabisko tendenci uzkrāties aknās.

Šī B šūnu modificēšanas stratēģija atšķiras no citas adenovīrusu gēnu terapijas pieejas HIV ārstēšanai, kas pašlaik ir klīniskajos pētījumos, ko vada galvenā pētniece Rachel M. Presti, MD, PhD, Vašingtonas Universitātes Medicīnas skolas infekcijas slimību nodaļas medicīnas profesore. HIV ir grūti izvadīt no organisma, jo vīruss integrē savu genomu inficētās personas T šūnu DNS. Pašlaik klīniskajos pētījumos esošā stratēģija ir vērsta uz precīzu CRISPR / Cas9 gēnu rediģēšanas proteīnu mērķēšanu, lai noņemtu vīrusu no visu pacienta inficēto T šūnu genomiem. Šī stratēģija pirmo reizi tiks pārbaudīta ar cilvēkiem 1. fāzes klīniskajā pētījumā, lai noteiktu tās drošību un provizorisko efektivitāti dažādās devās.

Curiel teica, ka inženierijas B šūnas ir gatavas jaunu terapiju izstrādei dažādu slimību ārstēšanai. Novembrī Minesotas Universitātes Medicīnas centrā pacientam pirmo reizi tika ievadīta ģenētiski modificēta B-šūnu terapija. Šajā gadījumā terapija tika izstrādāta, lai ārstētu 1. tipa mukopolisaharidozi, kas ir dzīvībai bīstama slimība, kuras gadījumā organismā trūkst enzīma, kas nepieciešams, lai šūnās sadalītu lielas cukura molekulas.

"Gēnu terapija ar inženierijas B šūnām ir aizraujoša jauna pētniecības joma," sacīja Kuriels. "Mēs ceram apvienot savas zināšanas adenovīrusu gēnu terapijā, HIV infekcijas un preklīnisko slimību modeļos, lai realizētu mūsu plānu izstrādāt HIV terapiju, kas, mēs ceram, var nodrošināt ilgstošu infekcijas kontroli."

Avoti: