Onderzoekers ontvangen een NIH-subsidie ​​om gentherapie voor HIV te helpen ontwikkelen

Onderzoekers ontvangen een NIH-subsidie ​​om gentherapie voor HIV te helpen ontwikkelen

Onderzoekers van de Washington University School of Medicine in St. Louis hebben een subsidie ​​van 6,2 miljoen dollar ontvangen van de National Institutes of Health (NIH) om een ​​gentherapie te ontwikkelen die de B-cellen van het immuunsysteem zou veranderen om ze te stimuleren om breed neutraliserende antilichamen tegen HIV te produceren. Theoretisch zou een dergelijke aanpak de infectie onder controle kunnen houden of elimineren zonder de noodzaak van voortdurende antiretrovirale therapie. Getoond wordt het gemanipuleerde adenovirus, dat verondersteld wordt HIV-superantilichaamgenen in B-cellen te introduceren.

HIV-infecties kunnen met medicijnen onder controle worden gehouden, maar deze therapie moet gedurende het hele leven worden voortgezet, omdat er geen strategie bestaat om het virus uit het lichaam te elimineren of de infectie onder controle te houden zonder voortdurende behandeling.

Met het doel een dergelijke strategie te ontwikkelen hebben onderzoekers van de Washington University School of Medicine in St. Louis een subsidie ​​van 6,2 miljoen dollar ontvangen van de National Institutes of Health (NIH) om een ​​gentherapie te ontwikkelen die de B-cellen van het immuunsysteem een ​​impuls zou geven, zodat deze breed neutraliserende antilichamen tegen HIV produceren. Theoretisch zou een dergelijke aanpak de infectie onder controle kunnen houden of elimineren zonder de noodzaak van voortdurende antiretrovirale therapie.

Permanente manieren om HIV-infectie onder controle te houden of te elimineren blijven ongrijpbaar, en de ontwikkeling ervan is een belangrijk doel van het veld. Het idee om B-cellen – die van nature antilichamen produceren – te modificeren om ervoor te zorgen dat ze specifieke antilichamen produceren die over het algemeen effectief zijn in de bestrijding van HIV, is een opwindende strategie. We hebben een geweldig team samengesteld met expertise op het gebied van HIV, gentherapie en diermodellen van infecties om aan dit doel te werken.”

David T. Curiel, MD, PhD, vooraanstaand hoogleraar radiotherapie

De co-hoofdonderzoekers van Curiel zijn Michael R. Farzan, PhD, van de Harvard Medical School en het Boston Children's Hospital, en Mauricio de Aguiar Martins, PhD, van de Universiteit van Florida.

In de decennia sinds de opkomst van HIV hebben onderzoekers ontdekt dat ongeveer 1% van de met het virus geïnfecteerde mensen in staat is zogenaamde superantilichamen tegen het virus te produceren. Dergelijke individuen – zogenaamde elite-neutralisatoren – kunnen antilichamen produceren tegen meerdere HIV-stammen.

“Sommige mensen hebben van nature antilichamen die zich kunnen binden aan zeer verschillende HIV-stammen en deze kunnen vernietigen of deactiveren, en we hebben nu de mogelijkheid om dit soort antilichamen in het laboratorium te produceren”, zegt Paul Boucher, een afgestudeerde student in het laboratorium van Curiel. "Maar het eenvoudigweg geven van deze superantilichamen aan andere patiënten is geen ideale oplossing, omdat deze eiwitten slechts tijdelijk in het lichaam blijven. In plaats daarvan is onze aanpak het genetisch modificeren van de cellen die verantwoordelijk zijn voor de productie van antilichamen - de B-cellen van het immuunsysteem - zodat ze dit altijd kunnen doen." Produceer superantilichamen tegen HIV wanneer dat nodig is.”

Dergelijke gemanipuleerde B-cellen zouden theoretisch een staat van permanente vaccinatie tegen het virus kunnen creëren. Zelfs als dergelijke gentherapie het HIV-virus niet volledig uit het lichaam verwijdert, zou de strategie het mogelijk kunnen maken de hoeveelheid virus in het lichaam onder controle te houden, deze op een minimaal niveau te houden en een functionele genezing te bewerkstelligen, aldus de onderzoekers.

De strategie is om een ​​ander type virus, het adenovirus, te modificeren. Bij gebruik bij gentherapie worden dergelijke virussen genetisch gedeactiveerd, zodat ze geen ziekten kunnen veroorzaken. De onderzoekers zouden dan het adenovirus zo kunnen manipuleren dat het het gen draagt ​​dat verantwoordelijk is voor de productie van breed neutraliserende antilichamen tegen HIV. In dezelfde virale vector zouden ze ook genen kunnen bevatten die verantwoordelijk zijn voor de productie van de CRISPR/Cas9-genbewerkingseiwitten. Op deze manier zou het gentherapie-toedieningsvehikel zowel het antilichaamgen dat in het B-celgenoom is ingebracht als de genen die de moleculaire hulpmiddelen bouwen om deze bewerking uit te voeren, in het lichaam afleveren.

Met behulp van een driedelige targetingstrategie zouden de onderzoekers het adenovirus zo ontwerpen dat zijn genetische lading alleen aan B-cellen wordt afgegeven en andere celtypen worden vermeden. Ze hebben manieren ontwikkeld om het virus zo te modificeren dat het zich rechtstreeks richt op een eiwit dat tot expressie komt op het oppervlak van B-cellen in plaats van op andere celtypen. Onderzoekers kunnen de targeting verder beperken door genetische methoden te gebruiken om ervoor te zorgen dat de CRISPR/Cas9-eiwitten alleen kunnen worden gemaakt als hun genen in B-cellen worden geïntroduceerd. Ten slotte ontwikkelden ze strategieën om het adenovirus te modificeren om de natuurlijke neiging om zich in de lever op te hopen te stoppen.

Deze strategie voor het modificeren van B-cellen verschilt van een andere adenovirale gentherapiebenadering van HIV-behandeling die momenteel in klinische onderzoeken wordt uitgevoerd onder leiding van hoofdonderzoeker Rachel M. Presti, MD, PhD, hoogleraar geneeskunde aan de afdeling Infectieziekten van de Washington University School of Medicine. HIV is moeilijk uit het lichaam te verwijderen omdat het virus zijn genoom integreert in het DNA van de T-cellen van de geïnfecteerde persoon. De strategie, die momenteel in klinische onderzoeken wordt uitgevoerd, richt zich op het nauwkeurig richten van de CRISPR/Cas9-genbewerkingseiwitten om het virus uit de genomen van alle geïnfecteerde T-cellen bij een patiënt te verwijderen. Deze strategie zal voor het eerst bij mensen worden getest in een klinische fase 1-studie om de veiligheid en voorlopige effectiviteit ervan bij verschillende doseringen te bepalen.

Curiel zei dat gemanipuleerde B-cellen rijp zijn voor het ontwikkelen van nieuwe therapieën om een ​​verscheidenheid aan ziekten te behandelen. In november werd in het Medical Center van de Universiteit van Minnesota voor het eerst een genetisch gemodificeerde B-celtherapie toegediend aan een patiënt. In dit geval was de therapie bedoeld om mucopolysaccharidose type 1 te behandelen, een levensbedreigende ziekte waarbij het lichaam een ​​enzym mist dat nodig is om grote suikermoleculen in cellen af ​​te breken.

“Gentherapie met gemanipuleerde B-cellen is een opwindend nieuw onderzoeksgebied”, zegt Curiel. “We kijken ernaar uit om onze expertise op het gebied van adenovirus-gentherapie, HIV-infectie en preklinische ziektemodellen te combineren om ons plan te realiseren om een ​​HIV-therapie te ontwikkelen waarvan we hopen dat deze de infectie op lange termijn onder controle kan houden.”

Bronnen: