Forskere mottar NIH-stipend for å hjelpe til med å utvikle genterapi for HIV

Forskere mottar NIH-stipend for å hjelpe til med å utvikle genterapi for HIV

Forskere ved Washington University School of Medicine i St. Louis har mottatt et stipend på 6,2 millioner dollar fra National Institutes of Health (NIH) for å utvikle en genterapi som vil endre immunsystemets B-celler for å stimulere dem til å produsere bredt nøytraliserende antistoffer mot HIV. Teoretisk sett kan en slik tilnærming kontrollere eller eliminere infeksjonen uten behov for pågående antiretroviral behandling. Vist er det manipulerte adenoviruset, som er ment å introdusere HIV-superantistoffgener i B-celler.

HIV-infeksjoner kan kontrolleres med medisiner, men denne terapien må fortsette gjennom hele livet siden det ikke finnes noen strategi for å eliminere viruset fra kroppen eller kontrollere infeksjonen uten pågående behandling.

Med sikte på å utvikle en slik strategi, har forskere ved Washington University School of Medicine i St. Louis mottatt et stipend på 6,2 millioner dollar fra National Institutes of Health (NIH) for å utvikle en genterapi som vil sette i gang immunsystemets B-celler slik at de produserer bredt nøytraliserende antistoffer mot HIV. Teoretisk sett kan en slik tilnærming kontrollere eller eliminere infeksjonen uten behov for pågående antiretroviral behandling.

Permanente måter å kontrollere eller eliminere HIV-infeksjon forblir unnvikende, og deres utvikling er et hovedmål for feltet. Ideen om å modifisere B-celler – som naturlig produserer antistoffer – for å sikre at de produserer spesifikke antistoffer som generelt er effektive i kampen mot HIV, er en spennende strategi. Vi har satt sammen et flott team med ekspertise innen HIV, genterapi og dyremodeller for infeksjon for å jobbe mot dette målet.»

David T. Curiel, MD, PhD, fremtredende professor i strålingsonkologi

Curiels hovedetterforskere er Michael R. Farzan, PhD, ved Harvard Medical School og Boston Children's Hospital, og Mauricio de Aguiar Martins, PhD, fra University of Florida.

I løpet av tiårene siden HIV dukket opp, har forskere funnet ut at omtrent 1 % av personer som er infisert med viruset er i stand til å produsere såkalte superantistoffer mot viruset. Slike individer – såkalte elitenøytralisatorer – kan produsere antistoffer mot flere stammer av HIV.

"Noen mennesker har naturlig antistoffer som kan binde seg til og ødelegge eller deaktivere svært forskjellige stammer av HIV, og vi har nå muligheten til å produsere disse typene antistoffer i laboratoriet," sa Paul Boucher, en doktorgradsstudent ved Curiels laboratorium. "Men å bare gi andre pasienter disse superantistoffene er ikke en ideell løsning fordi disse proteinene bare vil forbli i kroppen midlertidig. I stedet er vår tilnærming å genetisk modifisere cellene som er ansvarlige for å produsere antistoffer - B-cellene i immunsystemet - slik at de alltid kan gjøre det." Produser superantistoffer mot HIV når det trengs."

Slike konstruerte B-celler kan teoretisk sett skape en tilstand av permanent vaksinasjon mot viruset. Selv om slik genterapi ikke fjerner HIV fullstendig fra kroppen, kan strategien tillate kontroll over mengden virus i kroppen, holde den på minimale nivåer og produsere en funksjonell kur, ifølge forskerne.

Strategien er å modifisere en annen type virus kalt adenovirus. Ved bruk i genterapi blir slike virus genetisk deaktivert slik at de ikke kan forårsake sykdom. Forskerne kunne deretter manipulere adenoviruset slik at det bærer genet som er ansvarlig for å produsere bredt nøytraliserende antistoffer mot HIV. I den samme virale vektoren kan de også inneholde gener som er ansvarlige for å produsere CRISPR/Cas9-genredigeringsproteinene. På denne måten ville genterapileveringsbæremidlet levere inn i kroppen både antistoffgenet som settes inn i B-cellegenomet og genene for å bygge de molekylære verktøyene for å utføre denne redigeringen.

Ved å bruke en tredelt målrettingsstrategi ville forskerne designe adenoviruset til å levere dens genetiske nyttelast bare til B-celler og unngå andre celletyper. De har utviklet måter å modifisere viruset for å direkte målrette et protein uttrykt på overflaten av B-celler i stedet for andre celletyper. Forskere kan begrense målretting ytterligere ved å bruke genetiske metoder for å sikre at CRISPR/Cas9-proteinene bare kan lages når genene deres introduseres i B-celler. Til slutt utviklet de strategier for å modifisere adenoviruset for å stoppe dets naturlige tendens til å samle seg i leveren.

Denne strategien for å modifisere B-celler er forskjellig fra en annen adenoviral genterapitilnærming til HIV-behandling som for tiden er i kliniske studier ledet av hovedetterforsker Rachel M. Presti, MD, PhD, professor i medisin ved avdelingen for infeksjonssykdommer ved Washington University School of Medicine. HIV er vanskelig å fjerne fra kroppen fordi viruset integrerer genomet sitt i DNAet til den infiserte personens T-celler. Strategien, som for tiden er i kliniske studier, fokuserer på nøyaktig målretting av CRISPR/Cas9-genredigeringsproteinene for å fjerne viruset fra genomene til alle infiserte T-celler i en pasient. Denne strategien vil bli testet på mennesker for første gang i en fase 1 klinisk studie for å bestemme dens sikkerhet og foreløpige effektivitet ved ulike doser.

Curiel sa at konstruerte B-celler er modne for å utvikle nye terapier for å behandle en rekke sykdommer. I november ble en genmodifisert B-celleterapi gitt til en pasient for første gang ved University of Minnesota Medical Center. I dette tilfellet ble terapien utviklet for å behandle mukopolysakkaridose type 1, en livstruende sykdom der kroppen mangler et enzym som trengs for å bryte ned store sukkermolekyler i cellene.

"Genterapi med konstruerte B-celler er et spennende nytt forskningsområde," sa Curiel. "Vi ser frem til å kombinere vår ekspertise innen adenovirus-genterapi, HIV-infeksjon og prekliniske sykdomsmodeller for å realisere planen vår om å utvikle en HIV-terapi som vi håper kan gi langsiktig kontroll av infeksjonen."

Kilder: