Naukowcy otrzymują grant NIH na pomoc w opracowaniu terapii genowej na HIV

Naukowcy otrzymują grant NIH na pomoc w opracowaniu terapii genowej na HIV

Naukowcy z Washington University School of Medicine w St. Louis otrzymali grant w wysokości 6,2 miliona dolarów od Narodowego Instytutu Zdrowia (NIH) na opracowanie terapii genowej, która zmieniłaby limfocyty B układu odpornościowego w celu pobudzenia ich do wytwarzania szeroko zakrojonych przeciwciał neutralizujących wirusa HIV. Teoretycznie takie podejście mogłoby kontrolować lub wyeliminować infekcję bez konieczności ciągłego leczenia przeciwretrowirusowego. Pokazano zmanipulowany adenowirus, który ma wprowadzić geny superprzeciwciał HIV do komórek B.

Zakażenie wirusem HIV można kontrolować za pomocą leków, lecz terapię tę należy kontynuować przez całe życie, ponieważ nie ma strategii eliminacji wirusa z organizmu ani kontrolowania zakażenia bez ciągłego leczenia.

Chcąc opracować taką strategię, naukowcy z Washington University School of Medicine w St. Louis otrzymali grant w wysokości 6,2 miliona dolarów od Narodowego Instytutu Zdrowia (NIH) na opracowanie terapii genowej, która pobudzi limfocyty B układu odpornościowego do wytwarzania przeciwciał o szerokim spektrum działania neutralizujących wirusa HIV. Teoretycznie takie podejście mogłoby kontrolować lub wyeliminować infekcję bez konieczności ciągłego leczenia przeciwretrowirusowego.

Trwałe sposoby kontrolowania lub eliminowania zakażenia wirusem HIV pozostają nieuchwytne, a ich opracowanie jest głównym celem tej dziedziny. Pomysł modyfikowania limfocytów B – które w naturalny sposób wytwarzają przeciwciała – w celu zapewnienia, że ​​wytwarzają one specyficzne przeciwciała, które są ogólnie skuteczne w walce z HIV, jest ekscytującą strategią. Aby osiągnąć ten cel, zebraliśmy świetny zespół posiadający wiedzę specjalistyczną w zakresie HIV, terapii genowej i zwierzęcych modeli infekcji”.

David T. Curiel, lekarz medycyny, wybitny profesor radioterapii onkologicznej

Współgłównymi badaczami Curiela są dr Michael R. Farzan z Harvard Medical School i Boston Children's Hospital oraz dr Mauricio de Aguiar Martins z Uniwersytetu Florydy.

W ciągu kilkudziesięciu lat od pojawienia się wirusa HIV naukowcy odkryli, że około 1% osób zakażonych wirusem jest zdolnych do wytwarzania tak zwanych superprzeciwciał przeciwko wirusowi. Takie osoby – tak zwane elitarne neutralizatory – mogą wytwarzać przeciwciała przeciwko wielu szczepom wirusa HIV.

„Niektórzy ludzie w naturalny sposób mają przeciwciała, które mogą wiązać się z bardzo różnymi szczepami wirusa HIV, niszczyć je lub dezaktywować, a teraz mamy możliwość wytwarzania tego typu przeciwciał w laboratorium” – powiedział Paul Boucher, absolwent laboratorium Curiela. „Jednak samo podawanie innym pacjentom tych superprzeciwciał nie jest idealnym rozwiązaniem, ponieważ białka te pozostałyby w organizmie jedynie tymczasowo. Zamiast tego nasze podejście polega na genetycznej modyfikacji komórek odpowiedzialnych za wytwarzanie przeciwciał – komórek B układu odpornościowego – tak, aby zawsze mogły to robić”. W razie potrzeby wytwarzaj superprzeciwciała przeciwko wirusowi HIV.

Takie zmodyfikowane komórki B mogłyby teoretycznie stworzyć stan trwałej szczepionki przeciwko wirusowi. Zdaniem naukowców nawet jeśli taka terapia genowa nie usunie całkowicie wirusa HIV z organizmu, strategia ta może pozwolić na kontrolowanie ilości wirusa w organizmie, utrzymując go na minimalnym poziomie i zapewniając funkcjonalne wyleczenie.

Strategia polega na modyfikacji innego typu wirusa zwanego adenowirusem. Wirusy stosowane w terapii genowej są genetycznie dezaktywowane, dzięki czemu nie mogą powodować chorób. Naukowcy mogliby następnie manipulować adenowirusem tak, aby zawierał gen odpowiedzialny za wytwarzanie szeroko zakrojonych przeciwciał neutralizujących przeciwko wirusowi HIV. W tym samym wektorze wirusowym mogą również zawierać geny odpowiedzialne za wytwarzanie białek edytujących geny CRISPR/Cas9. W ten sposób nośnik terapii genowej dostarczyłby do organizmu zarówno gen przeciwciała, który jest wstawiany do genomu komórki B, jak i geny umożliwiające zbudowanie narzędzi molekularnych do przeprowadzenia tej edycji.

Stosując trzyczęściową strategię celowania, naukowcy zaprojektowaliby adenowirusa tak, aby dostarczał swój ładunek genetyczny wyłącznie do komórek B i unikał innych typów komórek. Opracowali sposoby modyfikowania wirusa tak, aby bezpośrednio atakował białko wyrażane na powierzchni komórek B, a nie inne typy komórek. Naukowcy mogą dodatkowo ograniczyć ukierunkowanie, stosując metody genetyczne, aby zapewnić, że białka CRISPR/Cas9 będą mogły zostać wytworzone jedynie po wprowadzeniu ich genów do komórek B. Na koniec opracowali strategie modyfikacji adenowirusa, aby powstrzymać jego naturalną tendencję do gromadzenia się w wątrobie.

Ta strategia modyfikowania limfocytów B różni się od innego podejścia do leczenia HIV za pomocą adenowirusowej terapii genowej, które jest obecnie w fazie badań klinicznych prowadzonych przez głównego badacza Rachel M. Presti, MD, PhD, profesor medycyny na Wydziale Chorób Zakaźnych w Washington University School of Medicine. HIV jest trudny do usunięcia z organizmu, ponieważ wirus integruje swój genom z DNA komórek T zakażonej osoby. Strategia ta, znajdująca się obecnie w fazie badań klinicznych, koncentruje się na precyzyjnym ukierunkowaniu białek edytujących geny CRISPR/Cas9 w celu usunięcia wirusa z genomów wszystkich zakażonych limfocytów T u pacjenta. Strategia ta zostanie po raz pierwszy przetestowana na ludziach w fazie 1 badania klinicznego w celu określenia jej bezpieczeństwa i wstępnej skuteczności w różnych dawkach.

Curiel powiedział, że zmodyfikowane komórki B są gotowe do opracowania nowych terapii w leczeniu różnych chorób. W listopadzie po raz pierwszy w Centrum Medycznym Uniwersytetu w Minnesocie pacjentowi podano genetycznie zmodyfikowaną terapię komórkami B. W tym przypadku terapia miała na celu leczenie mukopolisacharydozy typu 1, choroby zagrażającej życiu, w której w organizmie brakuje enzymu potrzebnego do rozkładu dużych cząsteczek cukru w ​​komórkach.

„Terapia genowa za pomocą zmodyfikowanych komórek B to nowy, ekscytujący obszar badań” – powiedział Curiel. „Nie możemy się doczekać połączenia naszej wiedzy specjalistycznej w zakresie terapii genowej adenowirusów, infekcji HIV i przedklinicznych modeli chorób, aby zrealizować nasz plan opracowania terapii przeciwko wirusowi HIV, która, mamy nadzieję, zapewni długoterminową kontrolę infekcji”.

Źródła: